統合失調症罹患感受性を増強する環境因子のエピゲノムへの刻印の特定

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390329
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 富田 博秋 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90295064)
• Keywords: 脳神経疾患 / ゲノム / エピジェネティックス / 統合失調症 / 低酸素

Research Abstract

妊娠後期や周産期の低酸素暴露、脳循環障害等の環境負荷が統合失調症への罹患感受性を引き上げる機序として、胎生発達期の環境負荷により変化したDNAメチル化パターンが刻印されて終生持続し、思春期以降の心身のストレスに応答しての遺伝子発現調節の差を生み出すことで統合失調症への罹患感受性を引き上げることが想定されるが、その分子メカニズムを解明するため下記の研究を行った。(1)低酸素暴露のヒト脳神経細胞由来培養細胞のDNAメチル化パターンに永続的に残す変化の特定を行った。(2)胎生期の脳循環不全、低酸素暴露の要因として想定される妊娠期の母体のウイルス感染の要因に着目し、10匹の妊娠12日目のマウスに非ウイルス性2本差リボ核酸PolyI:C(5.0mg/kg)を1日1回5日間投与した結果、出生した仔マウスの出生時体重は対照群平均で1.36gに対し、PolyI:C投与群では1.24gと有意に減少し(P<0.0001)、この体重差は成長とともに減少し、7週齢になると両群間でサイズの変更はなくなるという現象を確認した。また、7週齢時の行動評価によりPolyI:C投与群では対照群に比して2.46倍の有意な行動量の増加が観察された(P<0.005)。これらのマウスの前頭前野組織を摘出して、抽出した総RNAを対象としたマイクロアレイにより網羅的遺伝子発現解析を行って、胎生期ストレス負荷により成長後も発現に影響を受ける遺伝子群の特定を行った。また、DNAメチル化解析などを行い、遺伝子発現解析の結果と併せて、胎生期の環境負荷が成長後の行動への刻印となるDNAメチル化状態の変化を分子マーカーとして特定した。

Research Products

• [Journal Article] Effect of chronic lithium treatment on gene expression profile in mouse microglia and brain dendritic cells (2011)
  • Author(s): Yu Z, Ono C, Sora I, Tomita H.
  • Journal Title: Japanese Journal of Neuropsychopharmacology Volume: 31(2) Pages: 101-102
• [Journal Article] 統合失調症の陰性症状の進行に関わる精神神経免疫学的メカニズムに関する研究 (2011)
  • Author(s): 富田博秋、小野千晶、兪志前
  • Journal Title: こころの健康と病気 Pages: 119-131
• [Journal Article] 双極性障害治療薬のアストロサイトにおける発現プロファイルへの影響 (2011)
  • Author(s): 兪志前, 小野千晶, 田邊陽一郎, 小松浩, 松岡洋夫, 曽良一郎, 富田博秋
  • Journal Title: Bipolar Disorder研究会年会報 Volume: 9 Pages: 13-14
• [Journal Article] Four mood stabilizers commonly induce FEZ1 expression in human a strocytes (2011)
  • Author(s): Yu Z, Ono C, Kim HB, Komatsu H, Tanabe Y, Sakae N, Nakayama KI, Matsuoka H, Sora I, Bunney WE, Tomita H
  • Journal Title: Bipolar Disorders Volume: 13(5-6) Pages: 486-499
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 統合失調症罹患者の免疫細胞のマイクロアレイ遺伝子発現プロファイリング (2011)
  • Author(s): 小野千晶、兪志前、田邊陽一郎、石井直人、富田博秋
  • Organizer: Neuroscience 2011(第34回日本神経科学大会)
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] Effect of Chronic Lithium Treatment on Gene Expression Profile in Mouse Microglia and Brain Dendritic Cells (2011)
  • Author(s): Yu Z, Ono C, Tanabe Y, Sora I, Tomita H
  • Organizer: Neuroscience 2011(第34回日本神経科学大会)
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] "Neuroethical perspectives in psychiatric brain banking", Symposium "Progress in Neuroethics for Human Brain Research" (2011)
  • Author(s): Tomita H
  • Organizer: Neuro2011
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] Four mood stabilizers commonly induce FEZ1 expression in human a strocytes (2011)
  • Author(s): Zhiqian Yu, Chiaki Ono, Helen B Kim, Hiroshi Komatsu, Yoichiro Tanabe, Nobutaka Sakae, Keiichi I Nakayama, Hiroo Matsuoka, Ichiro Sora, William E Bunney, Hiroaki Tomita
  • Organizer: 平成23年包括脳夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2011-08-24
• [Presentation] 脳内ミクログリアと末梢単球の遺伝子発現の相関解析～統合失調症のミクログリア活性化を介した病態解明に向けた研究手法の開発～ (2011)
  • Author(s): 兪志前、小野千晶、富田博秋
  • Organizer: 第6回統合失調症学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2011-07-18
• [Presentation] 統合失調症理患者のTh1およびTh2細胞のマイクロアレイ遺伝子プロファイリング (2011)
  • Author(s): 小野千晶、兪志前、小松浩、曽良一郎、松岡洋夫、石井直人、富田博秋
  • Organizer: 第6回統合失調症学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2011-07-18
• [Presentation] Four mood stabilizers commonly induce FEZl expression in human a strocytes (2011)
  • Author(s): Zhiqian Yu, Chiaki Ono, Helen B Kim, Hiroshi Komatsu, Yoichiro Tanabe, Nobutaka Sakae, Keiichi I Nakayama, Hiroo Matsuoka, Ichiro Sora, William E Bunney, Hiroaki Tomita
  • Organizer: 第33回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-05-20