2011 Fiscal Year Annual Research Report
家族性認知症関連蛋白の重合・蓄積・分解過程の検討と治療薬開発
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21390333
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632)
森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
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| Keywords | アルツハイマー病 / 前頭側頭型認知症 / 神経原繊維変化 / タウ蛋白 / プロテアーゼ / リン酸化 |
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| Research Abstract |
神経原線維変化はタウオパチーの神経病理学的な特徴であり、タウ蛋白はその主要構成成分であるがタウ蛋白の分解過程については不明な点が多い。そのため、プロテアソーム、カテプシンなどの蛋白分解酵素に対する阻害剤や、タウ蛋白を分解する可能性を示唆されているpuromycin感受性アミノペプチダーゼ(PSA)に対して阻害作用を有するpuromycinを用いて、タウ蛋白の分解過程に対する検討をおこない、puromycinを添加した際にのみ有意にタウ蛋白分解の遅延が認められた。加えて、SH-SY5Y細胞においてPSAに対する発現抑制をRNAiを用いて施行したところ、タウ蛋白の発現レベルの増加が認められた。以上より、培養細胞上にてもタウ蛋白の代謝分解過程にはPSAが大きく関与していることが示唆された。
さらに、Methionin aminopeptidaseの阻害剤であるfumagilinを培地に添加したところ、puromucineと同様にN-末端メチオニンを有するタウ蛋白が増加しており、タウの分解過程にMethionin aminopeptidaseも関与し、全体としてアミノ末端からの分解が重要な役割を持つことが示唆された。
このアミノ末端からの分解過程を補足するために、タウ蛋白N末端に対する2種類の抗体(第1Methioninから始まるタウを課識するものと、第1Methioninが切断されアセチル基が付加されたタウを認識するもの)を作成し、培養細胞における検討をおこなった。前者は細胞内の核周囲およびゴルジ体周辺に局在し、後者は細胞質全体に分布していた。このことから、通常のタウの部分分解は細胞内の一定の部位で起こっていることが判明した。
さらに、作成した変異タウの分解過程を検討し、野生型タウに比べてS214A変異タウについて細胞内タウの分解は亢進していた。これは14-3-3蛋白とリン酸基によって強固に結合できないS214A変異タウは、プロテアーゼに対するアクセスが開放されている可能性が示唆された。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Protein kinase C stabilizes X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) through phosphorylation at Ser87 to suppress apoptotic cell death2011
Author(s)
Kato K, Tanaka T, Sadik G, Baba M, Maruyama D, Yanagida K, Kodama T, Morihara T, Tagami S, Okochi M, Kudo T, Takeda M
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Journal Title
Psychogeriatrics
Volume: 11
Pages: 90-97
Peer Reviewed
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[Journal Article] Different characteristics of cognitive impairment in elderly schizophrenia and Alzheimer's disease in the mild cognitive impairment stage2011
Author(s)
Kazui H, Yoshida T, Takaya M, Sugiyama H, Yamamoto D, Kito Y, Wada T, Nomura K, Yasuda Y, Yamamori H, Ohi K, Fukumoto M, Iike N, Iwase M, Morihara T, Tagami S, Shimosegawa E, Hatazawa J, Ikeda Y, Uchida E, Tanaka T, Kudo T, Hashimoto R, Takeda M
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Journal Title
Dement Geriatr Cogn Dis Extra
Volume: 1
Pages: 20-30
Peer Reviewed
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[Presentation] Identification of a gene which controls Abeta accumulation using APP Tg mice with mixed genetic background : Splicing variant specific-effect of Kinesin Light Chain 1 (Klc1)2011
Author(s)
Morihara T, Hayashi N, Yokokoji M, Akatsu H, Saito Y, Suzuki T, Takamura A, Katayama T, Ito N, Nishitomi K, Kimura N, Kazui H, Yanagida K, Kato K, Yatsumi S, Kodama T, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
Organizer
Alzheimer's Association International Conference (AAIC2011)
Place of Presentation
Paris, France
Year and Date
2011-07-17
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