2011 Fiscal Year Annual Research Report
臓器移植における再生間葉系肝幹細胞門脈内投与による新たな免疫寛容誘導法の確立
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21390356
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
佐藤 好信 新潟大学, 医歯学系, 講師 (20313538)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安保 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30005079)
松田 康伸 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40334669)
富山 智香子 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (80359702)
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| Keywords | 肝幹細胞 / 臓器移植 / 免疫寛容 / 拒絶反応 / ドナー特異的抗原門脈内投与 / 調節性T細胞 / shear stress |
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| Research Abstract |
本研究の全体槽想は、これまでの臨床研究の成果を基に、臨床生体臓器移植におけるOperational Toleranceを誘導するメカニズムを解析しさらに肝幹細胞を中心とした再生医療を応用したスーパードナー抗原による新たな方法論を確立することである。基礎的検討としては、ヒト肝組織、特に障害肝においてhepatic stem/progenitor細胞markerであるCD133とNCAMを用い、その存在を検討した。障害肝のductular reactionの存在する領域にhepatic stem/progenitor細胞の存在が確認された。特に障害の程度が高い程、その存在は明らかであった(Hepatology Research2009)。正常ドナー肝組織で確認できるかが、検討課題であったが、正常肝組織からの肝幹細胞からの同定は困難であった。また臨床においてはこれまで行ってきたドナー分離白血球の門脈内投与の免疫学的検討を行った。これまで免疫抑制剤プログラフが0.5mg/1週間以下の症例(Almost tolerance or tolerance)と連日投与症例を検討すると、Almost tolerance or Tolerance症例で調節性T細胞であるFoxP3+CD4+CD25+細胞が有意に多く存在していた。これらTranplant Proc2012;44に掲載された。また間葉系幹細胞を加えて24時間保存腎のラット移植実験では、グラフト腎の再灌流障害に対する改善効果はあったが、免疫寛容誘導効果は認めなかった。今後は障害肝のhepatic stem/progenitor細胞だけではなく、正常肝におけるhepatic stem/progenitor細胞の抽出、さらにこれまで行ってきているドナー特具的抗原門脈内投与の免疫学的解析をさらに進めていく予定である。また幹紳胞の免疫学的寛容効果が困難な可能性もあり、ドナーとレシピエント共培養により抑制性T細胞を誘導し、門脈内投与することにより、より免疫寛容を誘導できるレジメの開発を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
正常肝組織から肝幹細胞の同定分離は非常に困難である。また問葉系幹細胞の免疫寛容誘導効果に関しても、再灌流保護効果はあるが、寛容誘導までの効果は今のところ期待できないという結果である。今後方向性の修正が必要と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終目標は、より良い臓器移植における免疫寛容誘導法を開発することである。現在のドナー特異的抗原門脈内投与の調節性T細胞誘導による免疫寛容の達成の成果はでており、その免疫学的解析も進んでいる。今後ドナーとレシピエントT細胞術前共培養により、調節性T細胞を誘導し、それを術後門脈内投与することにより、従来の我々の方法を上回る免疫寛容誘導法を模索したい。
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