2010 Fiscal Year Annual Research Report
アミノペプチダーゼをターゲットとした新規分子標的治療薬の創出
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21390373
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
唐子 堯 (唐偉 堯) 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00313213)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
國土 典宏 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00205361)
関水 和久 東京大学, 薬学研究科, 教授 (90126095)
中田 宗宏 東海大学, 工学部, 教授 (00266371)
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| Keywords | 分子標的治療薬 / 肝細胞癌 / 浸潤 / APN / 血管新生 |
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| Research Abstract |
本研究計画では、コンピュータ支援型分子設計技術を駆使することによりターゲットの活性部位の立体構造に基づいた阻害剤を設計・合成し、その結果構築された化合物ライブラリから有望な候補化合物をスクリーニングすることにより、アミノペプチダーゼ(APN)を標的とした新規化学療法剤を開発することを目的としている。引き続き当該年度においても、構築された化合物ライブラリから有効な抗癌効果をもつ化合物を見出すことを目的として、in virto 及びin vivoにおける種々の実験法によるスクリーニングを試みた。その結果、ヒドロキサム酸誘導体の一種である化合物(名称:24F)が、in virto下において種々の肝細胞癌(以下、HCC)培養細胞株の増殖を抑制すると共に、人工的に構築されたマトリゲルに対する癌細胞の浸潤能力を抑制した。HCC細胞を皮下に移植したヌードマウスモデルを用いたin vivo解析では、一部の細胞に関して静脈内への当該化合物の投与を2週間実施した結果腫瘍の大きさの縮小が認められ、他の細胞種に関して現在解析を進行させている。また、その抑制メカニズムに関して種々の生化学的解析を試みてきたが、アポトーシスに関連する現象について化合物処理による顕著な誘導は認められなかった。今後は、アポトーシス以外の増殖抑制メカニズムに関する解析を進行させる必要がある。一方、上記の分子標的化合物の他にもAPNの酵素活性を高度に抑制する化合物の合成がなされており、これまでに複数の化合物に関して卵巣癌などの癌細胞の増殖を抑制する効果が見出されている。これらの化合物に関してHCCに対する有効性を検討し、HCCに対する化学療法剤の創出におけるターゲットとしてのAPNの有用性の提案を図る。
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