2011 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍幹細胞維持機構の解明を通じたグリオーマの治療抵抗性克服と根治に向けた取組み
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21390402
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
北中 千史 山形大学, 医学部, 教授 (70260320)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
根本 建二 山形大学, 医学部, 教授 (10208291)
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| Keywords | グリオーマ |
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| Research Abstract |
昨年度までの検討によりPI3K、mTORのdual inhibitorがグリオーマ幹細胞を標的とした治療戦略上有用である可能性を明らかにしてきた。その一方、PI3K、mTORのdual inhibitorをもってしても造腫瘍能の抑制は部分的であり、グリオーマ幹細胞の維持にはPI3K/mTOR以外の細胞内シグナル伝達が関与している可能性が示唆されたことをキッカケにMAPK経路もまたグリオーマ幹細胞の維持に関与している可能性を明らかにしてきた。そこで次にこれら両経路がどのような分子機序によりグリオーマ幹細胞の幹細胞としての性質を維持しているかにつき検討を行った。その結果、以下のようなデータから、核内転写因子FOXO3が両経路からのシグナル伝達の標的となっていることが明らかとなった。まずFOXO3をノックダウンすると両経路の阻害による分化誘導が見られなくなったことから、FOXO3が両経路阻害によるグリオーマ幹細胞の分化誘導に必須の役割を果たしていることが示された。さらに、FOXO3はPI3K経路のAkt、MAPK経路のERKによりリン酸化を受けるアミノ酸配列を有しているが、これらの２つのリン酸化部位のいずれかがリン酸化させた状態ではFOXO3は細胞質に係留され核内に移行できないことも明らかになった。逆に両部位のリン酸化が失われた状態ではFOXO3は核内に移行して活性化状態となり、グリオーマ幹細胞の分化を誘導するとともにその腫瘍形成能を失わせることが示された。以上の所見よりグリオーマ幹細胞はFOXO3を不活性状態に維持することで幹細胞状態を保っていると理解できるようになった。このことはまたFOXO3を活性化できる薬剤がグリオーマ幹細胞治療薬として有用である可能性を示唆するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] FoxO3a functions as a key integrator of cellular signals that control glioblastoma stem-like cell differentiation and tumorigenicity2011
Author(s)
Sunayama J, Sato A, Matsuda KI, Tachibana K, Watanabe E, Seino S, Suzuki K, Narita Y, Shibui S, Sakurada K, Kayama T, Tomiyama A, Kitanaka C
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Journal Title
Stem Cells
Volume: 29
Pages: 1327-1337
Peer Reviewed
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