2011 Fiscal Year Annual Research Report
新規抗腫瘍効果判定を目指した分子標的イメージング診断薬の開発と臨床応用
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21390409
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
若林 俊彦 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50220835)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
夏目 敦至 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30362255)
鈴木 正昭 独立行政法人理化学研究所, 分子イメージング科学研究センター, 副センター長 (90093046)
古山 浩子 岐阜大学, 医学系研究科, 助教 (50402160)
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| Keywords | 脳腫瘍 / 分子イメーグング / MGMT / PETトレーサー |
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| Research Abstract |
悪性脳腫瘍、特に膠芽腫が化学療法に不応である大きな原因のひとつは、化学療法剤に対する耐性機構であり、近年その解明に向けて精力的に研究が散見される。癌腫に広く使用されるアルキル化抗癌剤の抗腫瘍効果はDNA中のO^6-methylguanille(O^6-meG)の形成によるところが大きいが、O^6-meGはO^6-methylguanhleg-DNA methyltransferase(MGMT)により修復されてしまう。近年、このMGMTが分子標的として注目されており、いかにMGMTの発現・誘導を抑制するかが治療上の鍵となっていて、本酵素活性を不活化する試みが世界中で検討されている。本研究ではMGMTを非侵襲的にイメージングすることを目的とし、MGMTの基質として知られているO^6-ベンジルグアニンの誘導体である4つの化合物を合成し、MGMTとの親和性を測定し、そのうちのひとつがもっとも有望であることを見いだした。これを基にPETプローブを合成し、PETを用いた分子イメージング、in vivoでの動態および薬剤の脳内分布を明らかにした。O^6-ベンジルグアニン誘導体の短寿命放射性核種による標準化のために、試行錯誤が可能な非放射性条件下で、上記で合成したスズあるいはホウ素化合物を用いて、ヨウ化メチルによるクロスカップリング反応を検討した。実際のPETプローブ合成では、極微量に生成される放射性核種含有前駆体([^<11>C]CH_3Iなど)に対して、捕獲用基質を超過剰量(1000当量以上)使用していることを念頭に有機スズあるいはホウ素化合物を40当量使用する。11Cの半減期が20分であることを考慮して、メチル化反応時間を5分に固定し、上記の各種クロスカップリングの基本的反応条件に基づき、最適反応溶媒、ホスフィン配位子および添加剤の種類と添加量、反応温度の最適化を行った。
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