2009 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄球系細胞活性化制御分子CD300を標的とした敗血症治療法の開発
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21390481
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
田原 聡子 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (20360589)
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| Keywords | CD300a / CD300d / MAIR-I / MAIR-II / 盲腸結紮穿孔法 / 抗体療法 / 敗血症モデル |
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| Research Abstract |
【研究目的】自然免疫応答は感染防御の最前線を担う生体防御機構であり、この活性化が不十分であると病原体感染が全身に広がり、全身性炎症反応症候群を呈して敗血症の発症に至る。そのため、自然免疫応答の活性化制御機構を明らかにすることは、敗血症病態の分子機構の理解と人為的制御法の開発において重要な課題である。申請者らは、自然免疫応答において主要な働きを担う骨髄球系細胞の活性化を負に制御する受容体であるMAIR-I(CD300a)を同定し、MAIR-I遺伝子欠損マウスを樹立した。このマウスに盲腸結紮穿孔法(CLP)にて腹膜炎による敗血症を誘導した結果、野生型マウスと比較して生存率が低下することを見出した。本血球ではMAIR-Iを介した敗血症重症化の分子機構を明らかにし、これらの分子に対する抗体を用いて敗血症の抗体医薬療法を開発することを試みる。
【方法と結果】
1,MAIR-Iを介した敗血症重症化の分子機構の解析:
MAIR-I遺伝子欠損マウスにおいて敗血症の重症化に関わる細胞を明らかにするため、MAIR-I遺伝子欠損マウスに野生型マウス由来の各細胞系列の細胞を移植し、CLPモデルを検討した。その結果、肥満細胞を移植すると生存率が改善することを見出した。これは、野生型肥満細胞から産生されるケモカインにより、感染局所に遊走される好中球の数が亢進し、その結果、細菌除去機能が亢進したためであることを明らかにした。つまり、MAIR-Iは肥満細胞の活性化を負に制御し、好中球の遊走に抑制的に働くことで炎症を抑制していることが示唆された。
2,抗MAIR-I抗体を用いた敗血症治療法の開発:
MAIR-I遺伝子欠損マウスの表現系より、MAIR-Iの機能を抗体で阻害することにより、敗血症の病態を改善させる抗体療法の検討を行った。抗MAIR-I抗体である、TX40、TX41、TX42、またはTX43を、CLPを行う3時間前とCLP後24時間目に各500μgずつ投与し、CLPを行った。その結果、コントロール抗体投与群と比較して、TX41抗体投与群で有意に生存率が亢進することを見出した。
【本年度の研究成果】平成21年度では、MAIR-I遺伝子欠損マウスがCLPモデルにおいて生存率が亢進する分子機構を明らかにし、さらに、抗MAIR-Iモノクローナル抗体のうち、TX41抗体を投与することによりCLPの生存率が亢進することを明らかにした。
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