2011 Fiscal Year Annual Research Report
HtrA2ノックアウトマウスにおけるHtrA2基質蛋白蓄積と基底核回路断裂の解析
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21500336
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
伊東 秀文 京都大学, 医学研究科, 講師 (20250061)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 良輔 京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)
河本 恭裕 京都大学, 医学研究科, 非常勤講師 (40335253)
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| Keywords | HtrA2 / ノックアウトマウス / Parkinson' sdisease |
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| Research Abstract |
最終年度ではHtrA2ノックアウト(KO)マウスの病理学的解析をさらに進め、(1)残存線条体ニューロンの細胞質にユビキチン陽性蛋白が蓄積し、autophagyのmarkerであるLC3の免疫反応が増強、(2)黒質を含めその他の部位は異常なし、(3)骨格筋・心筋の萎縮、を明らかにした。さらに、(4)western blot解析によりHtrA2 KOマウス脳ではautophagy活性化のmarkerであるLC3-IIが増加し、(5)HtrA2 KOとParkin KOの掛け合わせマウスではHtrA2 KOマウスより生存日数が10日短縮することを明らかにした。
研究期間全体を通じてわれわれは、(1)HtrA2 KOマウスを作製し、このマウスでは(2)生後14日目から体重増加が見られず、生後30日で死亡、(3)線条体ニューロンが脱落し、残存ニューロンの細胞質にユビキチン陽性蛋白が蓄積し、autophagyが亢進、(4)ミトコンドリア呼吸鎖複合体IVのサブユニットCOX IおよびCOXIVの低下、(5)Parkinタンパク量の低下、(6)LC3-IIの増加、(7)中枢神経では線条体以外の部位に変性なし、(8)骨格筋・心筋の萎縮、を明らかにした。これらの結果から、HtrA2 KOマウスではHtrA2の基質であるPOLGの機能が障害され、ミトコンドリアDNAの発現が障害されることによりCOXI・COXIVが低下してミトコンドリア機能が障害され、線条体や心筋・骨格筋障害が生じると考えられた。さらにわれわれは、(9)HtrA2 KOマウスをParkin KOマウスと掛け合わせたdouble KOマウスはHtrA2 KOマウスよりも寿命が短縮することを明らかにした。これは、doubleKOマウスではHtrA2KOマウスで蓄積した異常ミトコンドリアを、parkin欠損のために除去できず、細胞死が促進されたと考えられる。すなわちこの結果は、parkinが異常ミトコンドリアのmitophagyに関与していることをin vivo実験系で明らかにした初めての成果である。
さらにわれわれは、アルツハイマー病の特徴的病理所見である老人斑と神経原線維変化にHtrA2免疫反応が見られること、脳幹型および皮質型Lewy小体においてXIAPとHtrA2が共存していることを明らかにし、アルツハイマー病、パーキンソン病、Lewy小体型認知症の病因にHtrA2が関与している可能性を指摘した。
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[Journal Article] Clinicopathologic study on an ALS family with a heterozygous E478G optineurin mutation2011
Author(s)
Ito H, Nakamura M, Komure O, Ayaki T, Wate R, Maruyama H, Nakamura Y, FujitaK, Kaneko S, Okamoto Y, Ihara M, Konishi T, Ogasawara K, Hirano A, Kusaka H, KajiR, Takahashi R, Kawakami H
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Journal Title
Acta Neuropathologica
Volume: 122
Pages: 223-229
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Watershed Infarcts in a multiple microembolic model of monkey2011
Author(s)
Maki T, Wakita H, Mase M, Itagaki I, Saito N, Ono F, Adachi K, Ito H, Takahashi R, Ihara M, Tomimoto H
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Journal Title
Neuroscience Letters
Volume: 499
Pages: 80-83
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Optineurin is co-localized with FUS in basophilic inclusions of ALS with FUS mutation and in basophilic inclusion body disease2011
Author(s)
Ito H, Fujita K, Nakamura M, Wate R, Kaneko S, Sasaki S, Yamane K, Suzuki N, Aoki M, Shibata N, Togashi S, Kawata A, Mochizuki Y, Mizutani T, Maruyama H, Hirano A, Takahashi R, Kawakami H, Kusaka H
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Journal Title
Acta Neuropathologica
Volume: 121
Pages: 555-557
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The influence of chronic cerebral hypoperfusion on cognitive function and amyloid b metabolism in APP overexpressing mice2011
Author(s)
Yamada M, Ihara M, Okamoto Y, Maki T, Washida K, Kitamura A, Hase Y, Ito H, Takao K, Miyakawa T, Kalaria RN, Tomimoto H, Takahashi R
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Journal Title
PLoS One
Volume: 6
Pages: e16567
DOI
Peer Reviewed
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