2011 Fiscal Year Annual Research Report
虚血性白質障害におけるインスリン抵抗性の関与と抗酸化ペプチドの保護作用
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21500338
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
卜部 貴夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (60291663)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下澤 達雄 東京大学, 医学部, 講師 (90231365)
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| Keywords | アドレノメデュリン / 抗酸化ペプチド / 慢性脳低灌流 / 虚血性白質障害 / インスリン抵抗性 / 酸化ストレス / 認知障害 / 脳保護作用 |
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| Research Abstract |
本研究は慢性虚血による白質障害と認知機能障害のメカニズムに関して,抗酸化ペプチドであるアドレノメデュリン(AM)を標的分子として酸化ストレス,高血糖,インスリン抵抗性の病態との関連を解明し,ペプチドを利用した防御法の確立を目標として立案した.平成23年度はアドレノメデュリンノックダウン(AM+/->マウスの慢性脳低灌流モデルを作成し,白質障害について検討した.さらにAM欠損に加えて加齢による白質障害進展も検討した.
その結果では野生型マウスに比較してAM+/-マウスでは,経時的にオリゴデンドロサイトが減少する傾向をみとめ,白質障害(脱髄,軸索障害)が有意に発症・進展することを見出した.さらに,AM+/-マウスでは大脳白質での脂質過酸化代謝産物蓄積と酸化的DNA障害が増強していることを明らかにした.炎症性マーカーであるiNOSの免疫染色の結果,野生型では虚血早2期の血管内皮に発現を認め,時間経過とともにグリア細胞にも軽度の発現を確認した.一方AM+/-ではiNOSは血管内皮細胞のみならずグリア細胞系にも虚血後早期から大量に発現することを確認した.さらにAM+/-は野生型に比べてCD31陽性の血管内皮細胞が減少傾向にあり,AM+/-マウスでは慢性脳低灌流状態においての血管新生能が障害されていることが示唆された.加齢により白質障害は進展し,AM+/-は野生型に比して白質における酸化ストレスおよび炎症反応による白質障害が増強することを確認した.
以上のことからAM欠損は慢性脳低灌流における酸化ストレス,炎症反応を増強し,虚血性白質障害を有意に増強させ,その障害は加齢によりさらに増強することを明らかにした.現在,酬欠損による糖代謝障害およびインスリン抵抗性の関与について検証し,虚:血侵襲に保護的に作用するAM合成に関わる細胞内シグナル伝達を活性化する薬剤の探索を進めている.
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