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2010 Fiscal Year Annual Research Report

神経細胞のインスリン受容体シグナル制御機構の解明:インスリン抵抗性改善を目指して

Research Project

Project/Area Number 21500350
Research InstitutionUniversity of Miyazaki

Principal Investigator

柳田 俊彦  宮崎大学, 医学部, 准教授 (60295227)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 和田 明彦  九州保健福祉大学, 社会福祉学部, 教授 (30131949)
根本 隆行  宮崎大学, 医学部, 助教 (90506833)
Keywordsインスリン受容体 / インスリンシグナリング / インスリン抵抗性 / 発現調節 / 神経変性疾患 / 脳・神経 / Glycogen synthase kinase-3β / Insulin receptor substrate
Research Abstract

神経のインスリン受容体シグナルが、神経新生や神経機能の維持・修復、学習・記憶に重要な役割を果たすこと、アルツハイマー病などの神経変性疾患において脳におけるインスリン抵抗性が起こっていることが明らかになってきた。本研究では、臨床で用いられている様々な薬物や生理活性物質、食事中に含まれている成分などが、神経系のインスリン受容体シグナルに及ぼす影響について解析を行い、1-3の研究成果を得た。また、インスリン受容体シグナルに伴う細胞機能の変動の一つとして、電位依存性Naチャネルの機能、細胞膜発現量の変動を解析し、派生的に4-5の研究成果を得た。
1.神経保護作用が報告されている薬物や生理活性物質(ニコチン、エストラジオール、クルクミン、ドコサヘキサエン酸、レスヴェラトロールなど)は、インスリン受容体の下流のシグナル分子であるIRS-1/IRS-2の発現増加を介してインスリン受容体シグナルを増強させた。
2.免疫抑制薬であるサイクロスポリンやFK506は、糖尿病や神経毒性などの副作用を有するが、これらは、カルシニューリン抑制を介して、IRS-2の発現のみを選択的に低下させ、インスリンシグナルを著しく減弱させた。
3.インスリンやリチウムにより、Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β)が抑制されると、インスリン受容体、IGF-I受容体、IRS-1/IRS-2、Aktは、negative-feedback機構により発現が減少する。
4.リチウムは、GSK-3β非依存的にNav1.7電位依存性Naチャネルを抑制する一方で、GSK-3β依依存的に電位依存性Naチャネルの発現を増加させる。
5.Nav1.7電位依存性Naチャネルの活性化は、細胞内Ca流入の増加を介して、GSK-3βの活性を抑制し、タウのリン酸化を減少させる。

  • Research Products

    (8 results)

All 2011 2010

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Nav1.7-Ca^<2+> influx-induced increased phosphorylations of extracellular signal-regulated kinase (ERK) and p38 attenuatetau phosphorylation via glycogen synthase kinase-3β : priming of Nav1.7 gating by ERK and p38.2010

    • Author(s)
      Nemoto T, Miyazaki S, Kanai T, Maruta T, Satoh S, Yoshikawa N, Yanagita T, Wada A.
    • Journal Title

      European Journal of Pharmacology

      Volume: 640 Pages: 20-28

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Homologous posttranscriptional regulation of insulin-like growth factor-I receptor level via glycogen synthase kinase-3β and mammalian target of rapamycin in adrenal chromaffin cells : effect on tau phosphorylation.2010

    • Author(s)
      Nemoto T, Satoh S, Maruta T, Kanai T, Yoshikawa N, Miyazaki S, Yanagita T, Wada A.
    • Journal Title

      Neuropharmacology

      Volume: 58 Pages: 1097-1108

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distinct regulation of insulin receptor substrate-1 and -2 by 90-kDa heat-shock protein in adrenal chromaffin cells.2010

    • Author(s)
      Yoshikawa N, Nemoto T, Satoh S, Maruta T, Yanagita T, Chosa E, Wada A.
    • Journal Title

      Neurochemistry International

      Volume: 56 Pages: 42-50

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] インスリン受容体発現のHsp90とコシャペロンによる制御2011

    • Author(s)
      柳田俊彦, et al
    • Organizer
      第84回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-03-24
  • [Presentation] インスリン受容体シグナルにおける正と負の発現調節機構2011

    • Author(s)
      根本隆行, et al
    • Organizer
      第84回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-03-22
  • [Presentation] 電位依存性カルシウムチャネルβ欠損マウスにおけるエピネフリン分泌亢進2011

    • Author(s)
      村上学, et al
    • Organizer
      第84回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-03-22
  • [Presentation] Posttranscriptional regulation of IGF-I receptor via GSK-3β and mTOR in adrenal chromaffin cells.2010

    • Author(s)
      Nemoto T, et al
    • Organizer
      20th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Year and Date
      2010-11-27
  • [Presentation] α_2-Adrenoceptor agonists inhibit tetrodotoxin-sensitive Na_v1.7 in adrenal chromaffin cells.2010

    • Author(s)
      Maruta T, et al
    • Organizer
      20th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Year and Date
      2010-11-27

URL: 

Published: 2012-07-19  

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