2010 Fiscal Year Annual Research Report
脳神経系におけるカルモデュリンキナーゼIのレドックス応答性とその意義
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21500354
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
渡辺 泰男 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (10273228)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土屋 幸弘 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (30455406)
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| Keywords | レドックス / カルモデュリンキナーゼ / グルタチオン化 / 一酸化窒素 / 酸化ストレス |
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| Research Abstract |
近年、細胞のレドックス反応「レダクション(還元)とオキシデイション(酸化)」の異常が脳梗塞等の中枢神経疾患に密接に関与していることが指摘されている。一方、脳神経系において、神経成長、成熟に関わる細胞内情報伝達はカルシウム/カルモデュリン(Ca^<2+>/CaM)によって活性化されるリン酸化酵素、CaMキナーゼが絡んでいる可能性がある。私共はこれまで、脳神経系において、一酸化窒素(NO)産生が引き金を引く活性窒素ストレスとキナーゼ信号系を細胞内ネットワークで理解してきた。そして、CaMキナーゼIIのNOシグナルによるレドックス制御を見いだした。本研究では、中枢神経病態におけるその他のキナーゼのレドックス反応の関与ならびにレドックス応答性の分子基盤を解析することを目的としている。
その結果、細胞膜透過性の酸化シグナル物質によってCaMキナーゼIの酵素活性は部位特異的グルタチオン化修飾を介して細胞内で阻害される事が明らかになった。また、この酵素活性阻害によってNO産生が増加することを細胞内で示唆した。さらに、マウス脳においてCaMキナーゼIがレドックスセンサーとして作用していることを、還元剤(DTT)有無の電気泳動移動度の違いで示唆した。以上、CaMキナーゼIのレドックス応答性が細胞内で確認でき、NO信号系と相互作用するという生理的な意義を提唱できた。
一方、脳血管攣縮による脳梗塞の原因となるくも膜下出血時のレドックス信号系の関与を示唆した。つまり、現在、脳梗塞急性期に適応があるレドックス制御薬であるエダラボンをくも膜下出血モデルに用いる事によって、酸化ストレス信号系が急性期の炎症信号系を介してくも膜下出血病態に関与している事を示唆した。
以上、酸化ストレス信号系は生理病態にあわせてカルシウムならびに炎症信号系と相互作用することによって生理作用を発揮していることを提唱できた。このことは、中枢神経疾患の酸化ストレスによる分子病態を考える上で有意義である。
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