微生物の生産するアルベカシン耐性克服活性物質の探索

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21580129
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 塩見 和朗 北里大学, 大学院・感染制御科学府, 教授 (40235502)
• Keywords: 薬剤耐性克服 / MRSA / アルベカシン耐性 / 微生物代謝産物 / アミノグリコシド抗生物質

Research Abstract

近年問題になっているアルベカシン耐性MRSAはアミノグリコシド修飾酵素が耐性化に関与しているため、その阻害剤が得られれば耐性が克服できると考えられる。そこでアルベカシンと共存しているときにMRSAの阻止円径が大きくなるアッセイ系を利用して、アルベカシン耐性克服物質のスクリーニングを微生物培養液より行った。また初年度に報告した糸状菌Penicillium sp.FKI-4429の生産する新規物質biverlactones A-Dはについては、その作用機構を解明し動物実験を行うため、大量培養、大量取得を行った。作用機構に関してはアルベカシン耐性MRSAのアミノグリコシド修飾酵素(二機能酵素)であるAAC(6')/APH(2")を大腸菌でクローニングして発現させた。それを用いてbiverlactone Aの二機能酵素阻害活性を調べたところ、薬剤耐性への関与がより強いと考えられているリン酸化活性のみを約30μg/mlで50%阻害した。量の確保はできたので今後動物実験を進めていく。
また新たなスクリーニングにより既知物質ではあるがtrichosetin、griseophenone C、aranorosin、aranorosinol Aにアルベカシン耐性克服活性を見いだした。そのうち糸状菌Gymnasella sp.FKI-6588の生産するaranorosinは、0.5μg/ml(この濃度ではMRSAに対する抗菌活性を示さない)をアルベカシンと併用することで、アルベカシン耐性MRSAに対するアルベカシンのMICを64倍増強する優れたアルベカシン耐性克服活性を示した。さらにaranorosinは、二機能酵素のリン酸化活性のみを約3μg/mlで50%阻害した。

Research Products

• [Journal Article] Virgaricin produced by Virgaria sp.FKI-4860 (2012)
  • Author(s): T.Ishii, K.Nonaka, M.Iwatsuki, R.Masuma, S.Omura, K.Shiomi
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 64 Pages: 139-141
  • DOI: 10.1038/ja.2011.123
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spoxazomicins A-C, novel antitrypanosomal alkaloids produced by an endophytic actinomycete, Streptomyces oxazolinicum K07-0460^T (2011)
  • Author(s): Y.Inahashi, M.Iwatsuki, A.Ishiyama, M.Namatame, A.Nishihara-Tsukashima, A.Matsumoto, T.Hirose, T.Sunazuka, H.Yamada, K.Otoguro, Y.Takahashi, S.Omura, K.Shiomi
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 64 Pages: 303-307
  • DOI: 10.1038/ja.2011.16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Uklactones A and B, new NADH-fumarate reductase inhibitors produced by Penicillium sp.FKI-3389 (2011)
  • Author(s): M.Mori, H.Morimoto, Y.-P.Kim, H.Ui, K.Nonaka, R.Masuma, K.Sakamoto, K.Kita, H.Tomoda, K.Shiomi, S.Omura
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 67 Pages: 6582-6586
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.05.090
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solution-phase total synthesis of the hydrophilic natural product argifin using 3,4,5-tris(octadecyloxy)benzyl tag (2011)
  • Author(s): T.Hirose, T.Kasai, T.Akimoto, A.Endo, A.Sugawara, K.Nagasawa, K.Shiomi, S.Omura, T.Sunazuka
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 67 Pages: 6633-6643
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.05.073
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biverlactones A-D, new circumventors of arbekacin resistance in MRSA, produced by Penicillium sp.FKI-4429 (2011)
  • Author(s): M.Iwatsuki, T.Ishimori, T.Yamamoto, K.Takata, M.Mori, K.Nonaka, R.Masuma, Y.Hayakawa, H.Hanaki, K.Shiomi, S.Omura
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 67 Pages: 6644-6648
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.05.061
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Penicillium viticola, a new species isolated from a grape in Japan (2011)
  • Author(s): K.Nonaka, R.Masuma, M.Iwatsuki, K.Shiomi, K.Otoguro, S.Omura
  • Journal Title: Mycoscience Volume: 52 Pages: 338-343
  • DOI: 10.1007/s10267-011-0114-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhancement of metabolites productivity of Penicillium pinophilum FKI-5653, by co-culture with Trichoderma harzianum FKI-5655 (2011)
  • Author(s): K.Nonaka, T.Abe, M.Iwatsuki, M.Mori, T.Yamamoto, K.Shiomi, S.Omura, R.Masuma
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 64 Pages: 769-774
  • DOI: 10.1038/ja.2011.91
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 抗MRSA活性を有するNaphthacemycin-A9の全合成 (2012)
  • Author(s): 小嶋康裕, 廣瀬友靖, 菅原章公, 塩見和朗, 花木秀明, 大村智, 砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] Nafuredin-γの誘導体合成 (2012)
  • Author(s): 福永恵子, 清水理紗, 大多和正樹, 塩見和朗, 大村智, 長光亨
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] Atpenin A5の構造活性相関研究 (2012)
  • Author(s): 樋浦徹, 杉山晃平, 大多和正樹, 塩見和朗, 大村智, 長光亨
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] 新規喘息治療薬開発に有用なin silico分子設計法の確立 (2012)
  • Author(s): 若杉昌輝, 合田浩明, 廣瀬友靖, 菅原章公, 山本剛, 塩見和朗, 砂塚敏明, 大村智, 広野修
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 微生物代謝産物からのMRSAに対するアルベカシン耐性克服物質の探索 (2012)
  • Author(s): 須賀拓弥, 石井貴広, 岩月正人, 山本剛, 野中健一, 松本厚子, 増間碌郎, 高橋洋子, 花木秀明, 大村智, 塩見和朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2012年度大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-23
• [Presentation] Penicillium sp.FKI-5329が生産するNADH-フマル酸還元酵素阻害化合物 (2012)
  • Author(s): 大山公成, 森美穂子, 増間碌郎, 高橋洋子, 大村智, 塩見和朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2012年度大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-23
• [Presentation] 微生物二次代謝産物からの赤痢アメーバ原虫特異的含硫アミノ酸代謝酵素阻害物質の探索 (2012)
  • Author(s): 増田祐衣, 森美穂子, 野崎智義, 筒井歩, 砂塚敏明, 増間碌郎, 高橋洋子, 大村智, 塩見和朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2012年度大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-23
• [Presentation] 植物から分離された希少放線菌の生産する新規物質の探索 (2012)
  • Author(s): 富田智宏, 岩月正人, 奥山竜輝, 中島琢自, 松本厚子, 高橋洋子, 森美穂子, 大村智, 塩見和朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2012年度大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-23
• [Presentation] Penicillium sp.FKI-5249の生産する新規アザフィロン化合物の構造及び活性 (2012)
  • Author(s): 新妻恵, 森美穂子, 岩月正人, 中島琢自, 野中健一, 増間碌郎, 大村智, 塩見和朗
  • Organizer: 日本農芸化学会2012年度大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-23
• [Presentation] 微生物代謝産物からのMRSAに対するアルベカシン耐性克服活性物質の探索 (2011)
  • Author(s): 須賀拓弥, 石井貴広, 岩月正人, 野中健一, 増間碌郎, 花木秀明, 大村智, 塩見和朗
  • Organizer: 第7回北里化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-12-12
• [Presentation] 東京都土壌由来Simplicillium属について (2011)
  • Author(s): 野中健一, 海渕覚, 塩見和朗, 供田洋, 大村智, 高橋洋子, 増間碌郎
  • Organizer: 日本菌学会第55回大会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2011-09-10
• [Presentation] Trichoderma属の共培養による化合物生産に関する研究 (2011)
  • Author(s): 海渕覚, 野中健一, 森美穂子, 塩見和朗, 高橋洋子, 大村智, 増間碌郎
  • Organizer: 日本菌学会第55回大会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2011-09-10
• [Presentation] Novel secondary metabolites produced by Lechevalieria sp.K10-0216 isolated from a mangrove sediment (2011)
  • Author(s): J.Ochiai, T.Nakashima, A.Matsumoto, M.Iwatsuki, K.Shiomi, S.Omura, Y.Takahashi
  • Organizer: 8th International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology (IUMS Congresses 2011)
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2011-09-08
• [Presentation] Panowamycins A and B, new antitrypanosomal isochroman compounds produced by Streptomyces sp.K07-0010 (2011)
  • Author(s): J.Hashida, M.Niitsuma, M.Iwatsuki, M.Mori, A.Ishiyama, M.Namatame, A.Nishihara-Tsukashima, A.Matsumoto, Y.Takahashi, H.Yamada, K.Otoguro, K.Shiomi, S.Omura
  • Organizer: 8th International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology (IUMS Congresses 2011)
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2011-09-08
• [Presentation] A new azaphilone produced by Penicillium sp.FKI-5249 (2011)
  • Author(s): M.Niitsuma, M.Mori, K.Nonaka, R.Masuma, S.Omura, K.Shiomi
  • Organizer: 8th International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology (IUMS Congresses 2011)
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2011-09-07
• [Presentation] NADH-fumarate reductase inhibitors, ukulactones and prugosenes, produced by Penicillium sp.FKI-3389 and FKI-5329 (2011)
  • Author(s): M.Mori, M.Niitsuma, K.Ohyama, H.Morimoto, H.Ui, K.Nonaka, K.Shiomi, R.Masuma, H.Tomoda, S.Omura
  • Organizer: 8th International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology (IUMS Congresses 2011)
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2011-09-07
• [Presentation] Chitinase inhibitors : Extraction of the active framework from natural argifin and use of in situ click chemistry (2011)
  • Author(s): T.Hirose, A.Sugawara, A.Endo, T.Yamamoto, K.Shiomi, T.Watanabe, K.B.Sharpless, S.Omura, T.Sunazuka
  • Organizer: 242nd American Chemical Society National Meeting
  • Place of Presentation: デンバー(米国)
  • Year and Date: 2011-08-30
• [Presentation] 薬剤耐性菌に対して耐性克服活性を示す微生物代謝産物の探索 (2011)
  • Author(s): 須賀拓弥, 石井貴広, 岩月正人, 野中健一, 松本厚子, 増間碌郎, 高橋洋子, 花木秀明, 塩見和朗, 大村智
  • Organizer: 第14回北里微生物アカデミー
  • Place of Presentation: 相模原
  • Year and Date: 2011-08-23
• [Presentation] 抗MRSA活性を有するNaphthacemycin類の全合成研究 (2011)
  • Author(s): 小嶋康裕, 廣瀬友靖, 木村紗穂莉, 菅原章公, 塩見和朗, 花木秀明, 大村智, 砂塚敏明
  • Organizer: 第99回有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-06-15
• [Presentation] 青ヶ島土壌より分離されたSimplicillium属菌株について (2011)
  • Author(s): 野中健一, 海渕覚, 高田恵子, 岩月正人, 塩見和朗, 高橋洋子, 大村智, 増間碌郎
  • Organizer: 平成23年度日本菌学会関東支部年次大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-05-14