2010 Fiscal Year Annual Research Report
海洋アルカロイド,ラメラリンの分子作用機構に基づく新規抗ガン活性分子の設計と合成
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21580248
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
石橋 郁人 長崎大学, 大学院・生産科学研究科, 教授 (10192486)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長富 潔 長崎大学, 水産学部, 教授 (40253702)
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| Keywords | トポイソメラーゼI阻害 / 海産天然物 / 分子設計 / ピロールアルカロイド / ラメラリン |
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| Research Abstract |
海洋天然物ラメラリンをモデルとして、そのトポイソメラーゼI阻害作用の分子作用機構に基づき、ラメラリンの中心ピロール環の窒素原子の位置を変換した二種類のトポイソメラーゼI阻害活性候補分子(イソラメラリン及びビスラクトン)をデザインし、これら化合物の合成と活性評価を行うことが研究目的である。本年度はイソラメラリンの合成ルートの確立を重点的に検討した。
イソラメラリンは、TosMICを用いたピロール環形成反応、分子内Heck反応及びSuzuki-Miyaura交差カップリング反応を基軸とする合成計画を立てた。平成21年度は、ベンジルイソバニリンから始め、芳香環2位の臭素化、4-プロモクロトン酸メチルとのReformat sky反応、トシルメチルイソシアニド(TosMIC)アニオンとの[3+2]双極子付加反応によりるピロール環の構築及び分子内Heck反応等による2-プロモ-7-イソプロポキシ-8-メトキジヒドロシベンゾ[g]インドール-3-カルボン酸エステルまでの変換を達成した。本年度は、このものと4-イソプロポキシ-2-メトキシメトキシフェニルボロン酸とのSuzuki-Miyaura交差カップリング反応、ラクトン化、及び脱保護により、イソラメラリン(IL-1)の合成に成功した。また、本化合物は、ヒト子宮癌由来HeLa細胞に対して、親化合物であるラメラリンDや臨床抗ガン剤カンプトテシン以上(約2倍程度)の高い増殖阻害活性を示すことが明らかになった。また、トポイソメラーゼI阻害活性試験に於いては、本化合物はラメラリンDと同様に強く本酵素作用を阻害することが明らかになった。今後は、in vitroでの動物実験に耐えうるような、水溶性基を導入した誘導体の合成を行う予定である。
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