2010 Fiscal Year Annual Research Report
新しい分子標的治療薬の開発を目指した生物活性天然物の合成研究
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21590018
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
加藤 正 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (50382669)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邉 一弘 東北薬科大学, 薬学部, 講師 (10382673)
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| Keywords | 分子標的治療薬 / 生物活性天然物 / 抗腫瘍活性物質 / 全合成 / TAN-1813 / p21^<ras>ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 / FK228 / HDAC阻害剤 |
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| Research Abstract |
1) ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤FK228の類縁体合成に関する研究
FK228は、優れたピストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害作用を示し、新しい分子標的抗癌剤のリードとして注目されている。すでに申請者らは、マクロラクトン化反応を機軸としたFK228の合成法を確立している。本年度は、この合成法を基軸としてFK228の類縁体であるスピルコスタチンDの全合成を達成した。さらに、スピルコスタチンCに関しては、鍵化合物であるカップリング反応前駆体まで合成を終えている。現在は、この合成を進めると共に、スピルコスタチンDのHDAC阻害活性や細胞毒性などの生物活性評価を行い、より副作用(心毒性)の少ない抗がん剤の開発を目指し研究を行っている。
2) p21^<ras>ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤TAN-1813の全合成に関する研究
TAN-1813は2000年、武田薬品の研究グループにより、真菌類であるphoma sp.FL-41510の培養液から単離・構造決定された天然物であり、優れたRasファルネシルトランスフェラーゼ阻害作用(IC_50=2.3μM)を有し、新規抗がん剤として期待されている。このTAN-1813は、核間位(4a位)およびその隣接位(5位)の立体化学および絶対配置が未決定であるが、熱力学的安定性を考慮した推定構造(4aR, 5S)で合成し、完全化学合成を達成すると共に天然物の絶対配置を決定することを目的として行った。本年度は、TAM-1813の上部構造であるマレイミドセグメント並びに、すべての不斉炭素を制御した下部構造であるデカリン環セグメントをそれぞれ合成し、カップリング反応を検討したが、効率的に目的物を得ることができなかった。そこで、このカップリングの反応性を見る目的で、モデル化合物を合成しカップリング反応を検討している。
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