2011 Fiscal Year Annual Research Report
骨形成に働く新規14-エピ-19-ノルプレビタミンD型セコステロイドの構造展開
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21590022
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
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| Keywords | 有機化学 / 薬学 / 合成化学 / 生理活性 / 活性型ビタミンD_3 / ビタミンD受容体(VDR) / 19-ノルタキステロール / 14-エピ-活性型ビタミンD_3 |
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| Research Abstract |
骨形成に関与するビタミンD誘導体の新規骨格として、14-エピ-2α-メチル-1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルプレビタミンD3(1)の合成を達成した。興味深いことに、本化合物は酸触媒による6-7位間でのシス-トランス異性化反応を経て、14-エピ-2α-メチル-1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルタキステロール(2)へと異性化し、ビタミンD受容体(VDR)を介する骨芽細胞への強い生理活性を有することを認めた。しかし、この異性化反応を経る(2)の取得量は微量である。そこで異性化成績体2を直接化学合成し、VDR22複合体のX線共結晶構造解析や、in vivo研究に耐えうる量を確保することとした。
タキステロール誘導体(2)の合成は、A環部分をキナ酸から導くこととした。5位に相当する位置にエチニル基を増炭し、このアルキン部をラジカル的にビニルスズ化合物に変換した。一方、14-エピ-CD環部は、8-ケト体の14位を塩基性条件下異性化し、エノールトリフラートに導き、A環ビニルスズ化合物とPd触媒を用いてStilleカップリングし、新規19-ノルタキステロール骨格を構築することができた。カップリング成績体を脱保護し、Wilkinson触媒で2位エキソメチレン部を選択的に還元することにより、2位にメチル基が導入された新規19-ノルタキステロール誘導体(2)を効率良く合成することができた。HPLC精製後、Spring-8によるVDR-2複合体のX線共結晶構造解析に成功した。これまでの常識を覆す結合様式を解明し、学術雑誌(J. Am. Chem. Soc.)に研究成果を掲載した。
本研究課題を通じ、これまで不安定とされ生理活性物質の対象として研究されてこなかったタキステロール骨格を初めて安定な誘導体に導くことができた。今後も本骨格のもつ生理活性を多面的に評価し、骨粗鬆症モデルOVXマウスを用い、骨密度改善と骨形成に対する効果を動物実験で調べることとする。さらに、新規化合物(2)の代謝については、天然の活性型ビタミンD_3の24位を水酸化して代謝不活性化するCYP24A1への抵抗性について現在検討中である。
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