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2011 Fiscal Year Annual Research Report

DNA結合性高機能インドールアルカロイドおよびキノロン類の合成とその抗腫瘍活性

Research Project

Project/Area Number 21590025
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

小中原 猛雄  東京理科大学, 理工学部・工業化学科, 教授 (80084333)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 坂井 教郎  東京理科大学, 理工学部, 准教授 (00328569)
池田 玲子  東京理科大学, 理工学部, 助教 (60516441)
Keywords抗腫瘍剤 / β-カルボリン / エリプチシン / ピリジン / ピリミジン / アポトーシス / ヘテロ環 / フルオラス
Research Abstract

A.合成
(i)新規インドールアルカロイド誘導体の合成とその抗腫瘍活性における構造活性相関
これまでに我々の開発した方法に従って、約50種類の3-アミノ-β-カルボリン誘導体を合成し、その構造活性相関より、さらに高い活性をもつ誘導体を開発した(IC_<50> 0.032μM;Bioorg. Med. Chem. Lett.,2011,online)。また、鈴木-宮浦カップリング反応を用い、β-カルボリン骨格の新規合成法の開発をおこない、その前駆体の合成に成功した。一方、平成21年度成果として得た鈴木-宮浦カップリング反応とダブルアリーレーションに基づくエリプチシンンの新規合成法のさらなる改良と他誘導体への応用を試みた。また、がん細胞に多く発現するグルコーストランスポーターを利用して、がん細胞内へのβ-カルボリンおよびエリプチシンの選択的取込みを目指し、その配糖体の合成をおこなった。
(ii)ピリジン、ピリミジン、およびキノロン骨格を有する新規DNA結合分子合成法の開発
今回新たにピロール(Eur. J. Org. Chem.,2010,4237-4244)、ピリミジン(Chem. Eur. J.,2011,17,9385-9394)、およびピリジン(Synlet,2011,2029-2034)骨格の新規構築法の開発をおこない、これらの化合物の一部についてその抗腫瘍活性を明らかにした。
(iii)固相およびフルオラス合成法によるインドールアルカロイド誘導体合成法の開発
これまでに我々の開発したフルオラス-固相法と、今回新たに開発したフルオラスタグを用いて、9位にアミドテザーをもつ3-アミノ-β-カルボリン誘導体のより簡便で収率の高い合成法の開発に成功した。
B.ドラッグの抗腫瘍活性発現機構の解明
これまでに、3-アミノ-β-カルボリン誘導体はヒト子宮頚がん細胞HeLa S3においてα-tubulinと相互作用してアポトーシスを誘導することを明らかにした(Bioorg. Med. Chem. Lett.,2011,21,4784-4787)。今年度はそのアポトーシス経路の解明とこの化合物によるα-チューブリンの認識部位の確定を行った。その結果、この化合物は、M期細胞周期停止、DNA損傷誘起、アポトーシス抑制因子Survivinの発現抑制、アポトーシス実行因子caspase-3の活性化を経由してアポトーシスを引き起こしていることが示唆された。また、α6-tubulinのプロモーターデリーションアッセイを行い、この化合物がα6-tubulinの転写を抑制していることが示唆された。

  • Research Products

    (47 results)

All 2012 2011

All Journal Article (13 results) (of which Peer Reviewed: 13 results) Presentation (33 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Copper-Catalyzed [5+1] Annulation of 2-Ethynylanilnes with N, O-Acetal Leading to Construction of Quinoline Derivatives2012

    • Author(s)
      Norio Sakai, Kosuke Tamura, Kazuyori Shimamura, Reiko Ikeda, Takeo Konakahara
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 14 Pages: 836-839

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structure-activity relationship in the antitumor activity of 6-, 8- or 6,8-substituted 3-benzylamino-β-carboline derivatives2012

    • Author(s)
      Reiko Ikeda, Takanori Kimura, Tatsuya Tsutsumi, Syunsuke Tamura, Norio Sakai, Takeo Kanakahara
    • Journal Title

      Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 22(Online)

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2012.03.077

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SYNTHESIS, CYCLIZATION, AND EVALUATION OF THEANTICANCER ACTIVITY AGAINST HeLa S-3 CELLS OF ETHYL 2-ACETYLAMINO-3-ETHYNYLAZULENE-1-CARBOXYLATES2012

    • Author(s)
      Marie Hyoudou, Hajime Nakagawa, Takahiro Gunji, Yoshino Ito, Yu Kawa, Reiko Ikeda, Takeo Konakahara, Noritaka Abe
    • Journal Title

      Hetercycles

      Volume: (online)

    • DOI

      10.3987/COM-12-S(N)4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of 1,2-benzisothiazolin-3-ones by ring transformation of 1,3-benzoxathiin-4-one 1-oxides2012

    • Author(s)
      Masao Shimizu, Teruaki Shimazaki, Tetsuya Yoshida, Wataru Ando, Takeo Konakahara
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 68 Pages: 3932-3936

    • DOI

      10.1016/j.tet.2012.03.094

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Augmented autocrine bone morphogenic protein (BMP) 7 signaling increases the metastatic potential of mouse breast cancer cells2012

    • Author(s)
      Hirofumi Sakai, Mutsuo Furihata, Chie Matsuda, Munehisa Takahashi, Hiroshi Miyazaki, Takeo Konakahara, Toru Imamura
    • Journal Title

      CLINICAL & EXPERIMENTAL METASTASIS

      Volume: 29 Pages: 327-338

    • DOI

      10.1007/s10585-012-9453-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SYNTHESIS OF BENZOTROPONE-ANNULATED 1-AZAAZULENES AND RELATED COMPOUNDS BY SUZUKI-MIYAURA COUPLING/ALDOL CONDENSATION CASCADE REACTION AND EVALUTIONS OF THEIR CYTOTOXIC ACTIVITY AGAINST HELA S3 CELLS2012

    • Author(s)
      Makoto Nakatani, Hiroyuki Fujii, Toshihiro Murafuji, Takahiro Gunji, Reiko Ikeda, Takeo Konakahara
    • Journal Title

      HETEROCYCLES

      Volume: 84 Pages: 461-472

    • DOI

      10.3987/C0M-11-S(P)7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Indium-Catalyzed Reductive Esterification of a Carboxylic Acid : Sequential Preparation of an Ester and Symmetrical Ether2011

    • Author(s)
      Norio Sakai, Yuta Usui, Reiko Ikeda, Takeo Konakahara
    • Journal Title

      ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS

      Volume: 353 Pages: 3397-3401

    • DOI

      10.1002/adsc.201100481

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synhesis of Tri- or Tetra-Substituted Pyrimidine Derivatives via the [5+1] Annulation of Enamidines with either N,N-dimethylformamide Dialkyl Acetals or Orthoesters and its Application to a Ring Transformation of Pyrimidines to Pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-one Derivatives2011

    • Author(s)
      Toshiaki Sasada, Youichi Aoki, Reiko Ikeda, Norio Sakai, Takeo Konakahara
    • Journal Title

      Chemistry-A European Journal

      Pages: 9385-9394

    • DOI

      10.1002/chem.201100040

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An Oxidant-Free Single-Step Synthesis of Tetra- or Di-Substituted Symmetrical Pyridine Derivatives by a Hf (OTf) 4-Catalyzed Annulation2011

    • Author(s)
      Toshiaki Sasada, Fuminori Kobayashi, Masato Moriuchi, Norio Sakai, Takeo Konakahara
    • Journal Title

      SynLett

      Pages: 2029-2034

    • DOI

      10.1055/s-0030-1260978

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 3-(3-Phenoxybenzyl) amino-β-carboline : A novel antitumor drug targeting α-tubulin2011

    • Author(s)
      Reiko Ikeda, Masaki Kurosawa, Takazumi Okabayashi, Ayako Takee, Masamichi Yoshiwara, Tadashi Kumakura, Norio Sakai, Osamu Funatsu, Akinori Morita, Masahiko Ikekita, Yumi Nakaike, Takeo Konakahara
    • Journal Title

      Bioorg.Med.Chem.Lett.

      Volume: 21 Pages: 4784-4787

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2011.06.061

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of 12,12a-dihydro-7,12a-diazacyclohepta[cd]benz[g]azulen-12-one (cyclohepta[m, n]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-12-one) and evaluation of cytotoxic activity against HeLa S3 cells2011

    • Author(s)
      Eiko Yoshioka, Hiroyuki Fujii, Toshinobu Murafuji, Reiko Ikeda, Takeo Konakahara, Takahiro Gunji, Noritaka Abe
    • Journal Title

      HETEROCYCLES

      Volume: 83 Pages: 140-1415

    • DOI

      10.3987/COM-10-12050

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] InBr3-catalyzed reduction of ketones with a hydrosilane : deoxygenation of aromatic ketones and selective synthesis of secondary alcohols and symmetrical ethers from aliphatic ketones2011

    • Author(s)
      Norio Sakai, Ken Nagasawa, Reiko Ikeda, Yumi Nakaike, Takeo Konakahara
    • Journal Title

      TETRAHEDRON LETTERS

      Volume: 52 Pages: 3133-3136

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2011.04.029

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] InBr3-Catalyzed Deoxygenation of Carboxylic Acids with a Hydrosilane : Reductive Conversion of Aliphatic or Aromatic Carboxylic Acids to Primary Alcohols or Diphenylmethanes2011

    • Author(s)
      Norio Sakai, Keita Kawana, Reiko Ikeda, Yumi Nakaike, Takeo Konakahara
    • Journal Title

      EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY

      Pages: 3178-3183

    • DOI

      10.1002/ejoc.201100161

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] エナミンを基軸とする1H-ピロール-2(3H)-オン誘導体合成2012

    • Author(s)
      小中原猛雄・金森泰介・加藤拓保・池田玲子・坂井教郎
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-28
  • [Presentation] 1-置換β-カルボリン誘導体の合成とその抗腫瘍活性2012

    • Author(s)
      小中原猛雄・日高麻衣・荻原崇史・武江彩子・池田玲子・坂井教郎
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-28
  • [Presentation] インジウム触媒による芳香族ニトロ化合物からアゾベンゼン誘導体への直接変換法の開発2012

    • Author(s)
      坂井教郎・穴井五月・鍋島眞也・池田玲子・小中原猛雄
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] 3-シアノ-2-(ヘテロアリールアミノ)-1-アザアズレン類の合成とその環化反応2012

    • Author(s)
      山口みずき・伊藤与詩乃・郡司天博・阿部憲孝・池田玲子・小中原猛雄
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] 3-シアノ-2-(2-ニトロアリールアミノ)-1-アザアズレン類の合成とその環化反応2012

    • Author(s)
      山口みずき・伊藤与詩乃・郡司天博・阿部憲孝・池田玲子・小中原猛雄
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] 2-アセチルアミノ-3-エチニルアズレン-1-カルボン酸エチルの合成と環化反応2012

    • Author(s)
      兵藤麻里江・中川孟・伊藤与詩乃・池田玲子・小中原猛雄・郡司天博・阿部憲孝
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] N-スルフェニルピロールにおけるピロール環に対するアシル化反応2012

    • Author(s)
      清水政男・加藤大祐・安藤亘・小中原猛雄
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] Ethyl 2-amino-3-iodoazulene-1-carboxylateの合成と反応2012

    • Author(s)
      中川孟・兵藤麻里江・伊藤与詩乃・池田玲子・小中原猛雄・郡司天博・阿部憲孝
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] N-ビニルアミノニトリルを経由する多成分連結反応による4-アザインドール類の2012

    • Author(s)
      小中原猛雄・清水雄太・柳橋健司・佐々田敏明・池田玲子・坂井教郎
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] 2位にアルコキシ基を有する1,3-ベンゾオキサチイン-4-オンの合成2012

    • Author(s)
      清水政男・吉田哲也・安藤亘・小中原猛雄
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] 2-アルコキシ-1,3-ベンゾオキサチイン-4-オンの求核試薬との反応2012

    • Author(s)
      清水政男・吉田哲也・安藤亘・小中原猛雄
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      横浜・慶応大学
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] β-カルボリン誘導体の抗腫瘍活性発現における認識部位の同定2011

    • Author(s)
      金子可奈、池田玲子、木村貴則、坂井教郎、小中原猛雄
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      20111213-16
  • [Presentation] 新規抗腫瘍剤β-カルボリン誘導体の作用機構の解析2011

    • Author(s)
      吉原正道、池田玲子、木村貴則、坂井教郎、小中原猛雄
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      20111213-16
  • [Presentation] エナミンを基軸とするピリジン、ピリミジン誘導体の選択的合成とその抗腫瘍活性2011

    • Author(s)
      小中原猛雄、大曲祥太、小林史典、入戸野太郎、池田玲子、坂井教郎
    • Organizer
      第62回有機合成化学協会関東支部(新潟)シンポジウム
    • Place of Presentation
      新潟大学工学部
    • Year and Date
      20111126-27
  • [Presentation] 新規抗腫瘍剤β-カルボリン誘導体の新規固相合成法の開発とフルオラス固相合成法への応用2011

    • Author(s)
      小中原猛雄、赤羽拓也、池田玲子、坂井教郎
    • Organizer
      第62回有機合成化学協会関東支部(新潟)シンポジウム
    • Place of Presentation
      新潟大学工学部
    • Year and Date
      20111126-27
  • [Presentation] ニッケル触媒による[2+2+2]付加環化反応を経由した新規複素環骨格構築法の開発2011

    • Author(s)
      坂井教郎、中務恒、遠藤俊充、池田玲子、小中原猛雄
    • Organizer
      第62回有機合成化学協会関東支部(新潟)シンポジウム
    • Place of Presentation
      新潟大学工学部
    • Year and Date
      20111126-20111127
  • [Presentation] インジウム触媒を用いたアルデヒドあるいはケトンと1級アミンによる還元的アミノ化反応の開発2011

    • Author(s)
      坂井教郎、鍋島眞也、小澤瞬、池田玲子、小中原猛雄
    • Organizer
      第62回有機合成化学協会関東支部(新潟)シンポジウム
    • Place of Presentation
      新潟大学工学部
    • Year and Date
      20111126-20111127
  • [Presentation] ポリアクリル酸エステル系フルオラス反応場の開発とその応用2011

    • Author(s)
      小中原猛雄、石塚将智、池田玲子、坂井教郎
    • Organizer
      第62回有機合成化学協会関東支部(新潟)シンポジウム
    • Place of Presentation
      新潟大学工学部
    • Year and Date
      20111126-20111127
  • [Presentation] 、2011

    • Author(s)
      坂井教郎・田村康祐・嶋村和頼・池田玲子・小中原猛雄
    • Organizer
      第37回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      徳島市・あわぎんホール
    • Year and Date
      20111107-20111108
  • [Presentation] インジウム触媒を用いる2級アミドの選択的脱酸素化法の開発2011

    • Author(s)
      坂井教郎・竹丘征史・池田玲子・小中原猛雄
    • Organizer
      第37回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      徳島市・あわぎんホール
    • Year and Date
      20111107-20111108
  • [Presentation] カップリング反応を用いるβ-カルボリン類縁体の新規合成法の開発2011

    • Author(s)
      小中原猛雄・簗場康佑・中池由美・池田玲子・坂井教郎
    • Organizer
      第41回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      熊本市民会館
    • Year and Date
      20111020-22
  • [Presentation] 9位にグルコピラノシル基を有するβ-カルボリン配糖体の合成とその抗腫瘍活性2011

    • Author(s)
      小中原猛雄・田村俊祐・古谷征宗・池田玲子・坂井教郎
    • Organizer
      第41回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      熊本市民会館
    • Year and Date
      20111020-22
  • [Presentation] ピリドピリミジン誘導体の合成とその抗腫瘍活性の評価2011

    • Author(s)
      小中原猛雄・染矢稔宗・池田玲子・坂井教郎
    • Organizer
      第41回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      熊本市民会館
    • Year and Date
      20111020-22
  • [Presentation] 2位に種々のテザーをもつエリプチシン誘導体の合成2011

    • Author(s)
      小中原猛雄・竹田翔一・森良太・池田玲子・坂井教郎
    • Organizer
      第41回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      熊本市民会館
    • Year and Date
      20111020-22
  • [Presentation] 酸触媒によるインドールのアミノメチル化の位置選択的制御に関する研究2011

    • Author(s)
      坂井教郎・岡野秀俊・嶋村和頼・池田玲子・小中原猛雄
    • Organizer
      第41回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      熊本市民会館
    • Year and Date
      20111020-20111022
  • [Presentation] エナミンと1,2-ジケトンによるピナコール転位を経るピロリノン誘導体の合成2011

    • Author(s)
      小中原猛雄・加藤拓保・金森泰介・池田玲子・坂井教郎
    • Organizer
      第41回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      熊本市民会館
    • Year and Date
      20111020-20111022
  • [Presentation] 3-(3-Phenoxybenzyl) amino-β-carboline : a novel antitumor drug targeting α-tubulin2011

    • Author(s)
      池田玲子、黒澤正樹、岡林賞純、武江彩子、吉原正道、坂井教郎、船津修、森田明典、池北雅彦、小中原猛雄
    • Organizer
      第5回バイオ関連化学シンポジウム
    • Place of Presentation
      つくば市、つくば国際会議場
    • Year and Date
      20110912-14
  • [Presentation] Oxidation of 1,3-Benzoxathiin-4-ones and Ring Transformation to 1,2-Benzisothiazolin-3-one Derivatives2011

    • Author(s)
      Masao Shimizu, Tetsuya Yoshida, Teruaki Shimazaki, Wataru Ando, Takeo Konakahara
    • Organizer
      International Congress of Heterocyclic Chemistry 2011
    • Place of Presentation
      英国、グラスゴー
    • Year and Date
      20110730-20110804
  • [Presentation] Direct synthesis of esters or ethers using InBr3-catalyzed disproportionation of a carboxylic acid2011

    • Author(s)
      Norio Sakai, Yuta Usui, Reiko Ikeda, Yumi Nakaike, Takeo Konakahara
    • Organizer
      第58回有機金属化学討論会
    • Place of Presentation
      名古屋大学東山キャンパス
    • Year and Date
      2011-09-09
  • [Presentation] 3位に官能化ベンジルアミノ基を有するβ-カルボリン誘導体の合成2011

    • Author(s)
      小中原猛雄、瀧澤正樹、中池由美、池田玲子、坂井教郎
    • Organizer
      第61回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • Place of Presentation
      西千葉、千葉大学
    • Year and Date
      2011-05-22
  • [Presentation] 9位に糖骨格をもつβ-カルボリン誘導体の合成2011

    • Author(s)
      小中原猛雄、田村俊祐、池田玲子、中池由美、坂井教郎
    • Organizer
      第61回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • Place of Presentation
      西千葉、千葉大学
    • Year and Date
      2011-05-22
  • [Presentation] インジウム触媒を用いるカルボン酸とチオール類からチオエーテルへの還元的直接変換法の開発2011

    • Author(s)
      坂井教郎、宮崎隆弘、坂本智弘、藤井宏治、森谷敏光、池田玲子、中池由美、小中原猛雄
    • Organizer
      第61回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • Place of Presentation
      西千葉、千葉大学
    • Year and Date
      2011-05-22
  • [Presentation] インジウム触媒を用いるカルボン酸から臭化アルキルあるいはヨウ化アルキルへの還元的直接変換法の開発2011

    • Author(s)
      坂井教郎、米田紳一郎、川名啓太、森谷敏光、池田玲子、中池由美、小中原猛雄
    • Organizer
      第61回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • Place of Presentation
      西千葉、千葉大学
    • Year and Date
      2011-05-22
  • [Book] 研究のためのセーフティサイエンスガイド-これだけは知っておこう2012

    • Author(s)
      新井孝夫、有光晃二、板垣昌幸、伊藤滋、井上昌幸、内海文彰、大竹勝人、岡村総一郎、加藤清敬、金子実、河合武司、菊池明彦、郡司天博、小島周二、小中原猛雄、駒場慎一、坂井教郎、酒井秀樹、佐々木健夫、庄野厚、杉本裕、田所誠、野口昭治、林雄二郎、藤本憲次郎、古谷圭一、安原昭夫、山田康洋
    • Total Pages
      160
    • Publisher
      朝倉書店

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Published: 2013-06-26  

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