胎児由来化合物によるニューロン保護機構の解明

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590092
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (10303843)
• Keywords: 低分子量化合物 / 生理活性物質 / 薬理学 / 脳・神経

Research Abstract

1) セロフェンド酸の細胞保護作用の検討
セロフェンド酸がアルツハイマー病における神経細胞死に重要な役割を果たすこと示唆されているアミロイドβタンパク質毒性に対して保護作用を有するか検討を行った。セロフェンド酸は24時間前投与することによりアミロイドβタンパク質の毒性を有意に抑制した。次いで、心臓におけるセロフェンド酸の作用をin vivoで検討する目的で、ラット心筋梗塞モデルを用いてセロフェンド酸の作用を検討した。セロフェンド酸は虚血開始15分前と虚血開始5分後に投与することにより有意に梗塞巣体積を減少させた。これらの結果より、グルタミン酸神経毒性が大きく関わる脳梗塞のみでなく、アルツハイマー病や虚血性心疾患においてもセロフェンド酸の臨床応用の可能性が示唆される重要な基礎的知見を明らかにした。
2) 胎仔組織由来新規神経保護物質の探索
生体内抗酸化メカニズムの一つとして重要な役割を果たす抗酸化応答配列(ARE)をレポーター遺伝子(ルシフェラーゼ遺伝子)の上流に結合させたプラスミドを安定発現した細胞を作製した。このスクリーニング系を用いてARE活性を測定するために、ウシ胎仔血清およびウシ胎盤の有機溶媒抽出を行ない、抽出物を得た。その後ARE活性を測定したところ、ウシ胎仔血清のエーテル抽出物にARE活性化物質の存在が示唆された。これらの結果より胎児期組織には酸化ストレスに対して有用な役割を果たす化合物が含まれていることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Glutathione biosynthesis via activation of the nuclear factor E2-related factor2(Nrf2)-antioxidant-response element(ARE)pathway is essential for neuroprotective effects of sulforaphane and 6-(methylsulfinyl)hexyl isothiocyanate. (2011)
  • Author(s): Mizuno, K., Kume, T., Muto, C., Takada-Takatori, Y., Izumi, Y., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. Volume: 115 Pages: 320-328
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms of neuroprotective effects of nicotine and acetylcholin esterase inhibitors : role of α4 and α7 receptors in neuroprotection. (2010)
  • Author(s): Akaike, A., Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y.
  • Journal Title: J.Mol.Neurosci. Volume: 40 Pages: 211-216
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dopamine facilitates α-synuclein oligomerization in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2010)
  • Author(s): Yamakawa, K., Izumi, Y., Takeuchi, H., Yamamoto, N., Kume, T., Akaike, A., Takahashi, R. Shimohama, S., Sawada, H.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. Volume: 391 Pages: 129-134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms of chronic nicotine treatment-induced enhancement of the sensitivity of cortical neurons to the neuroprotective effect of donepezil incortical neurons. (2010)
  • Author(s): Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y.Niidome, T., Fujii, T., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. Volume: 112 Pages: 265-272
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevation of heme oxygenase-1 by proteasome inhibision affords dopaminergic neuroprotection. (2010)
  • Author(s): Yamamoto, N., Izumi, Y., Matsuo, T., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. Volume: 88 Pages: 1934-1942
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Depolarizing stimuli cause persistent and selective loss of orexin in rat hypothalamic slice culture. (2010)
  • Author(s): Katsuki, H., Kurosu, S., Michinaga, S., Hisatsune, A., Isohama, Y., Izumi, Y., Kume, T., Akaike, A.
  • Journal Title: Peptides Volume: 31 Pages: 1131-1138
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Haloperidol, spiperone, pimozide and aripiprazole reduce intracellular dopamine content in PC12 cells and rat mesencephalic cultures : Implication of inhibition of vesicular transport. (2010)
  • Author(s): Matsuo, T., Izumi, Y., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • Journal Title: Eur.J.Pharmacol. Volume: 640 Pages: 68-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitogen-activated protein kinases support survival of activated microglia that mediate thrombin-induced striatal injury in organotypic slice culture. (2010)
  • Author(s): Ohnishi, M., Katsuki, H., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. Volume: 88 Pages: 2155-2164
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heme oxygenase-1 contributes to pathology associated with thrombin-induced striatal and cortical injury in organotypic slice culture. (2010)
  • Author(s): Ohnishi, M., Katsuki, H., Unemura, K., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1347 Pages: 170-178
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective effect of aripiprazole against glutamate cytotoxicity in dopaminergic neurons of rat mesencephalic cultures. (2010)
  • Author(s): Matsuo, T., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • Journal Title: Neurosci.Lett. Volume: 481 Pages: 78-81
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reconstruction and quantitative evaluation of dopaminergic innervation of striatal neurons in dissociated primary cultures. (2010)
  • Author(s): Wakita, S., Izumi, Y., Matsuo, T., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • Journal Title: J.Neurosci.Methods. Volume: 192 Pages: 83-89
  • Peer Reviewed
• [Presentation] パラコート誘発細胞死における細胞内ヘムの関与 (2011)
  • Author(s): 山本隆盛, 泉安彦, 江角将之, 久米利明, 赤池昭紀
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡 グランシップツインメッセ静岡
  • Year and Date: 2011-03-30
• [Presentation] PC12細胞における細胞外および細胞内ドパミンに対するクルクミンの作用:細胞膜および小胞モノアミントランスポーターの関与 (2011)
  • Author(s): 松尾剛明, 泉安彦, 久米利明, 金子周司, 澤田秀幸, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-03-24
• [Presentation] ラット心虚血-再灌流障害に対するセロフェンド酸による保護作用 (2011)
  • Author(s): 五百蔵忠明, 赤尾昌治, 久米利明, 井口守丈, 泉安彦, 赤池昭紀
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Presentation] 培養大脳皮質-線条体切片におけるトロンビン誘発障害とheme oxygenase-1の関与 (2011)
  • Author(s): 大西正俊, 香月博志, 井上敦子, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Presentation] Neuroprotective effects of nicotine and acetylcholinesterase inhibitors. (2010)
  • Author(s): Akaike, A., Kume, T., Izumi, Y.
  • Organizer: The 20th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
  • Place of Presentation: Kagoshima, Kagoshima Public Center
  • Year and Date: 2010-11-25
• [Presentation] 培養線条体細胞におけるsulforaphaneによるNrf2-ARE経路活性化機構の解明 (2010)
  • Author(s): 水野景太, 久米利明, 大西絵里香, 泉安彦, 赤池昭紀
  • Organizer: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2010-11-19
• [Presentation] トロンビンによる線条体障害を媒介する活性化ミクログリアにおけるMAPキナーゼの役割 (2010)
  • Author(s): 大西正俊, 香月博志, 井上敦子, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • Organizer: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2010-11-19
• [Presentation] グルココルチコイドは培養大脳皮質アストロサイトにおいてグルココルチコイド受容体の発現低下を介して細胞増殖を抑制する (2010)
  • Author(s): 畝村和宏, 久米利明, 近藤みなみ, 泉安彦, 赤池昭紀
  • Organizer: 第20回日本臨床精神神経薬理学会第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 仙台市 仙台国際センター
  • Year and Date: 2010-09-16
• [Presentation] アリピプラゾールによるグルタミン酸誘発ドパミンニューロン死に対する保護作用機序の解明 (2010)
  • Author(s): 松尾剛明, 泉安彦, 久米利明, 澤田秀幸, 赤池昭紀
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都市 京都大学薬学部
  • Year and Date: 2010-09-11
• [Presentation] ロテノンによるタウ蛋白のリン酸化および細胞毒性に関する検討 (2010)
  • Author(s): 本郷春幸, 木原武士, 夏目和明, 泉安彦, 久米利明, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都市 京都大学薬学部
  • Year and Date: 2010-09-11
• [Presentation] ラット初代培養心筋細胞における酸化ストレスに対するsulforaphaneの保護作用機序の解析 (2010)
  • Author(s): 久米利明, 市川茉莉那, 泉安彦, 赤池昭紀
  • Organizer: 第117回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 徳島 徳島県郷土文化会館
  • Year and Date: 2010-07-08
• [Presentation] Paraquat activates Nrf2-ARE pathway : implication of decrease in proteasome activity in dopamine-mediated cytotoxicity (2010)
  • Author(s): Izumi,Y., Matsushima, S., Yamamoto, N., Kume, T., Sawade, H., Akaike, A.
  • Organizer: World Pharma 2010
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2010-06-19
• [Presentation] Neuroprotective effect of serofendic acid on in vitro an invivo neuronal injury. (2010)
  • Author(s): Kume, T., Izumi, Y., Akaike, A.
  • Organizer: World Pharma 2010
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2010-06-19
• [Presentation] Reconstruction of the nigrostriatal projections in dissociated primary cultures : A role of striatal cells in dopaminergic neurite outgrowth. (2010)
  • Author(s): Wakita, S., Izumi, Y.,Kume.T., Sawada, H., Akaike, A.
  • Organizer: World Pharma 2010
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2010-06-19