2010 Fiscal Year Annual Research Report
グリア細胞のエンドセリン受容体を標的とした脳機能改善薬の開発
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21590108
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| Research Institution | Osaka Ohtani University |
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Principal Investigator |
小山 豊 大阪大谷大学, 薬学部, 教授 (00215435)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 一裕 大阪大谷大学, 薬学部, 助教 (80454586)
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| Keywords | アストログリア / エンドセリン / 脳浮腫 / アクアポリン |
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| Research Abstract |
本研究では、脳病態時におけるエンドセリン(ET)の役割について、脳浮腫の産生に関与する因子のとの関連について研究し、平成22年度では以下の知見が得られた。
・ H21年度での検討で、ETB受容体アゴニストのラット脳室内への持続注入は、大脳皮質のVEGFmRNAと蛋白量を増加させることを示している。これに続いて本年度は、VEGF受容体(VEGF-R1およびVEGF-R2)の発現を検討したが、ETBアゴニストの投与は、これらの受容体発現には影響しなかった。
・ ETBの脳内投与によるVEGFシグナル系の変化を、VEGF-R1およびVEGF-R2受容体のチロシンリン酸化を指標に検討した。その結果、ETBアゴニストの投与は、両VEGF受容体のチロシンリン酸化を増加させた。また、ETB受容体アゴニスト投与ラットの免疫組織化学的解析は、チロシンリン酸化されたVEGF-R1受容体はアストログリアに、リン酸化されたVEGF-R2は、脳血管内皮細胞に局在していることを示した。これらの結果は、ETBアゴニストにより、アストログリアおよび脳血管内皮細胞でのVEGFシグナルが活性化することを示唆する。
・ H21年度の検討で、EB受容体アゴニストのラット脳室内への投与は、大脳皮質において水チャネルであるアクアポリン4(AQP4)mRNAと蛋白量を減少させることを示した。これに続いて、本年度は培養アストログリアを用い、ETによるAQP4の発現減少を検討した。培養アストログリアにおいて、ET-1およびETBアゴニストAla-ET-1がAQP4の発現量を減少させることを明らかにした。また、この減少に伴い、アストログリアの細胞膜を隔てた水の輸送を減少させた。このことは、脳傷害時にETがAQP4減少を介して、脳浮腫を増悪している可能性を示唆する。そして、これらの結果はH22年度に論文発表された。
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