2011 Fiscal Year Annual Research Report
グリア細胞のエンドセリン受容体を標的とした脳機能改善薬の開発
| Project/Area Number |
21590108
|
|---|
| Research Institution | 大阪大谷大学 |
|---|
Principal Investigator |
小山 豊 大阪大谷大学, 薬学部, 教授 (00215435)
|
|---|
| Keywords | アストログリア / エンドセリン / 脳浮腫 / アクアポリン |
|---|
| Research Abstract |
本研究では、脳病態時におけるエンドセリン(ET)の役割について、脳浮腫の産生に関与する因子のとの関連について研究し、平成23年度では以下の知見が得られた。
・H22年度までの検討により、ラット脳室内へのET_B アゴニスト投与が、脳浮腫惹起因子であるVEGF-A の発現をアストロサイトにおいて増加させること、更に、この処置が血管内皮細胞およびアストロサイトのVEGF-受容体の活性化を引き起こすことを明らかにした。これらの成果は、本年度に論文公表された。
・アストロサイトでのET によるVEGF 発現の機構を明らかにする目的で、培養アストロサイトを用いた検討を行った。その結果、ET-1 は培養アストロサイトでのVEGF-A の発現を増加させることが示された。一方、VEGFによる脳浮腫発生に対して抑制的に働くアンギオポエチン-1(ANG-1) の産生は、ET-1 処置により減少した。これら結果は、ETによるアストロサイトの刺激が、VEGF-Aの増加とANG-1 の減少の両者を介して、脳浮腫形成を促進させることを示唆する。
・これまでに、脳血管の透過性を亢進させるケモカイン(MCP-1,CINC1)のアストロサイトでの産生について検討し、ET がそれらの産生を亢進させることを明らかにしている。ETによるケモカイン産生機構について検討し、アストロサイトのET_B 受容体の刺激が、転写因子であるSP1の活性化を引き起こすことが示された。また、ETによるMCP- およびCINC1産生は、SP1 阻害薬であるmithramycinにより抑制された。以上に結果から、ETによるアストロサイトのMCP-1 およびCINC1 産生には、SP1 の活性化が関与することが示された。
|
