2009 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子改変動物を用いた筋萎縮性側索硬化症の発症と病態進行に関する研究
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21590110
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| Research Institution | Setsunan University |
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Principal Investigator |
前田 定秋 Setsunan University, 薬学部, 教授 (00135732)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉岡 靖啓 摂南大学, 薬学部, 講師 (40330360)
笠井 淳司 摂南大学, 薬学部, 助教 (40454649)
山室 晶子 摂南大学, 薬学部, 助手 (20340862)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / アペリン / 一酸化窒素 / 活性酸素種 / 神経細胞死 / NADPH Oxidase |
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| Research Abstract |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、酸化ストレス、小胞体ストレス、神経保護因子といった様々な要因が複雑に絡み合っており、これらの因子のクロストークを詳細に解析することにより、ALSの病態解明および新規創薬標的分子の探索が可能になると考えられる。そこで本研究では、まず、ALSモデルマウスの病態進行における様々な因子の発現量を解析した。その結果、ALSマウスの腰髄において、既存の神経保護因子である血管内皮増殖因子(VEGF)の発現は、病態の進行とともに低下していた。さらに、VEGFと協調作用があるアペリンも同様に低下していることを見出した。アペリンの受容体であるAPJの脊髄内の局在を解析した結果、灰白質に広く存在する神経細胞の細胞体に発現していることを見出した。さらに、運動神経に特異的に発現するコリンアセチルトランスフェラーゼ(ChAT)抗体を用いた検討から、運動神経細胞体に発現するAPJが病態進行とともにその発現が低下しており、病態後期の運動神経には、APJが発現する細胞体しか残っていなかった。これらのことは、アペリン/APJシステムが脊髄内で運動神経の生存と機能維持に関与している可能性を示唆している。一方、神経細胞株を用いた研究において、小胞体ストレスが誘導する神経細胞のアポトーシスには、活性酸素種(ROS)が関与することを見出し、さらに、ROS発生源として、内在性NADPH Oxidase(NOX)が関与することを明らかにした。また、NOXのアイソフォームの中でも、NOX5が小胞体ストレスにより発現上昇してくること、さらにNOX5の活性に必要なカルシウムは、細胞外からの流入ではなく、小胞体からの放出が関与することを明らかにした。
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