ハイリスク患者の複合感染予防のためのパラインフルエンザウイルス治療薬の開発研究

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590117
• Research Institution: Hiroshima International University
• Principal Investigator: 池田 潔 広島国際大学, 薬学部, 教授 (40168125)
• Keywords: シアル酸 / パラインフルエンザ / シアリダーゼ阻害剤

Research Abstract

病原性ウイルスの一つであるヒトパラインフルエンザウイルス(hPIV)はかぜ症候群の原因ウイルスであり、乳幼児の初期感染において気管支炎や肺炎などの症状を引き起こすことが分かっている。hPIV-1シアリダーゼ阻害活性発現には、2,3-不飽和シアル酸誘導体の7,8,9位のグリセロール骨格が保存領域であり、シアル酸の4,5位置換基が阻害活性に大きな影響を与えることが知られている。申請者はdiversityの高い化合物を簡便に合成できるMCR法に着目した。Cu(I)存在下、アルキン、スルフォニルアジド、アミンの3成分によるMCR反応をシアル酸誘導体に適用した結果、多彩な置換基をもつ4-スルフォニルアミジン誘導体I、イミデイト体IIが得られることを見出した(Bioorg.Med.Chem.2011,19,2418-2427)。今回、シアル酸の新規イソシアニド体とカルボニル化合物,カルボン酸,アミンの4成分からなるUgi反応を行い化合物IIIが得られることも見出した。Ugi反応をはじめとしたMcR法によるシアル酸骨格を基本としたシアリダーゼ阻害剤の合成は知られていない。合成されたIII(4種類)についてhPIV-1阻害活性を測定した。その結果、n-プロピルアミン、酢酸、ホルムアルデヒドから合成された化合物が最も高い阻害活性(IC_<50>=5.1mM)を示したが、その活性は2,3-ジデヒドロシアル酸(DANA)よりもかなり弱かった。今回の結果から、4位の置換基として疎水性で立体的に嵩高いものは、シアリダーゼとシアル酸誘導体との親和性を減じることが分かった。さらに今回の結果からシアル酸の4位の置換基はhPIV-1シアリダーゼ阻害活性の発現に大きな影響を与えることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Imaging of sialidase activity in rat brain sections by a highly sensitive fluorescent histochemical method (2011)
  • Author(s): Minami, A., Shimizu, H., Meguro, Y., Shibata, N., Kanazawa, H., Ikeda, K., and Suzuki, T
  • Journal Title: NeuroImage Volume: 58 Pages: 34-40
  • DOI: DOI:10.1016/j.neuroimage.2011.06.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Single amino acid mutation at position 170 of human parainfluenza virus type 1 fusion glycoprotein induces obvious syncytium formation and caspase-3-dependent cell death (2011)
  • Author(s): Takaguchi, M., Takahashi, T., Hosokawa, C., Ueyama, H., Fukushima, K., Hayakawa, T., Ttoh, K., Ikeda, K., and Suzuki, T
  • Journal Title: J. Biochem Volume: 149 Pages: 191-202
  • DOI: DOI:10.1093/jb/mvq139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthese of 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid analogues modified by N-sulfonylamidino groups at the C-4 position and biological evaluation as inhibitors of humanparainfluenza virus type 1 (2011)
  • Author(s): Reiko Nishio, et al
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. Volume: 19 Pages: 2418-2427
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2011.02.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sialic acid derivative synthesis and inhibitory activities against human parainfluenza virus type 1 (2011)
  • Author(s): Kiyoshi Ikeda, et al
  • Journal Title: Trends in Glycoscience and Glycotechnology Volume: 23 Pages: 14-32
  • DOI: DOI:10.4052/tigg.23.14
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Development of Fluorescent Substrates having Sialic Acid Derivatives for Analysis of Sialidase Activities (2011)
  • Author(s): Kiyoshi Ikeda, et al
  • Organizer: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2011-12-01
• [Presentation] All-Electronic Calculation Study of Novel Anti-Parainfluenza Drug using Fragment Molecular Orbital Method (2011)
  • Author(s): Yuji Itoh, et al
  • Organizer: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] Sulfated Glucuronide Derivative As A Potential Anti-dengue Virus Agent (2011)
  • Author(s): Kazuya I.P.J.Hidari, et al
  • Organizer: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] First Principle Calculation of Novel Anti-parainfluenza Drugs using Fragment Molecular Orbital Method (2011)
  • Author(s): Yuji Itoh, et al
  • Organizer: The 21th International Glycoconjugate Organization p.343
  • Place of Presentation: Vienna
  • Year and Date: 2011-08-25