新規高効率理論創薬システムの構築と抗インフルエンザ薬などへの応用

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590128
• Research Institution: Rikkyo University
• Principal Investigator: 常盤 広明 立教大学, 理学部, 教授 (10221433)
• Keywords: 理論創薬 / インフルエンザ / フラグメント分子軌道法 / ONIOM法 / 部分構造最適化 / 核内受容体

Research Abstract

本年度は、本申請研究の最終年度として、昨年度まで実行してきた理論的手法の整備構築フェースに引き続いて、実際の新規薬物の設計開発に向けたとりまとめの年次と位置付けた。特に、今まで取り扱っていた対象系に加えて、地球規模で進行する温暖化に伴い世界中で流行するウイルス感染症のうち、化学療法剤およびワクチンの開発が遅れているウイルス感染症として、ヒトパラインフルエンザおよびデングウイルスを取り上げた。リレンザやタミフルなどのインフルエンザに有効な薬剤が効かないとされるパラインフルエンザに対して、プロパルギル置換基の先端にヘテロ芳香環を導入した新規薬物候補化合物が、ターゲットサイトのアミノ酸残基と安定な水素結合ならびに有効なCH一π相互作用をし、従来までのシアリダーゼ阻害薬が主にイオン性相互作用によりその有効性を発揮したのに対して、異なる阻害活性発現機構を有することを明らかにした。ヒトパラインフルエンザ1型および3型の両者に対して最高活性を有する化合物を基に、さらなる高活性を狙った化合物を理論的に設計し、現在、合成開発中であり、今後の活性測定が待たれる。さらに、現在まで治療薬が全くないデングウイルスに対しても、従来までの空間充填型創薬とは全く異なる視点による理論的創薬指針に基づき、低分子で最高活性を有するスルホニル基を導入した単糖誘導体が、ターゲットウイルスの表面膜タンパク質にどのように作用するのかを理論的に明らかすることができた。また実際の実験室レベルにおいても、簡便に本申請手法に基づいたde novoシミュレーションが実行可能となるように、汎用プログラムとのインターフェースを整備し、リガンドだけでなく複合体全体のモデリング・理論計算ができるようにした。

Research Products

• [Journal Article] Origin of inhibitory activity of 4-O-substituented sialic derivatives for human parainfluenza virus (2012)
  • Author(s): Itoh, Y; Sando, A; Ikeda, K; Suzuki, T, Tokiwa, H
  • Journal Title: Glycoconjugate Journal
  • DOI: DOI:10.1007/s10719-012-9384-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential Expression and Function of Alternative Splicing Variants of Human Liver X Receptor α (2012)
  • Author(s): Endo-Umeda, K; Uno, S; Fujimori, K; Naito, Y; Saito, K; Yamagishi, K; Jeong, K; Miyachi, H; Tokiwa, H; Yamada, S, Makishima
  • Journal Title: Molecular Pharmacology
  • DOI: DOI:10.1124/mol.111.077
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of Adrenergic ss Receptor by Free Fatty Acid Composition (2012)
  • Author(s): Nakano, Y; Kawase, S; Sando, A, Tokiwa, H
  • Journal Title: Journal of Computer Chemistry, Japan
  • DOI: DOI:10.2477/jccj.2011-0014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-Activity Relationship of Novel Menaquinone-4 Analogues : Modification of the Side Chain Affects their Biological Activities (2012)
  • Author(s): Suhara, Y; Hanada, N; Okitsu, T; Sakai, M; Watanabe, M; Nakagawa, K; Wada, A; Takeda, K; Takahashi, K; Tokiwa, H, Okano, T
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 55 Pages: 1553-1558
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of New Vitamin K Analogues as Steroid and Xenobiotic Receptor (SXR) Agonists : Insights into the Biological Role of the Side Chain Part of Vitamin K (2011)
  • Author(s): Suhara, Y; Watanabe, M; Motoyoshi, S; Nakagawa, K; Wada, A; Takeda, K; Takahashi, K; Tokiwa, H, Okano, T
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 54 Pages: 4918-4922
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Current Trends of Theoretical and Medicinal Chemistry (2011)
  • Author(s): Tokiwa, H
  • Journal Title: Yakugakuzasshi Volume: 131(8) Pages: 1149-1150
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 酵素は何をしているのか?新世紀の科学が解き明かす分子メカニズム (2012)
  • Author(s): 阿部郁郎, 吉澤一成, 北浦和夫, 岡野登志夫, 常盤広明
  • Organizer: 第132回日本薬学会総会シンポジウム(シンポジウムオーガナイザー)
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌、北海道)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 遊離脂肪酸混合物によるβアドレナリン受容体の活性化 (2012)
  • Author(s): 中野佑香, 川瀬咲, 山藤歩, 常盤広明
  • Organizer: 第132回日本薬学会総会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌、北海道)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 新規in silico手法の開発およびその応用-スルファチド・インフルエンザHA複合体への適用- (2012)
  • Author(s): 山藤歩, 伊東祐仁, 池田潔, 高橋忠伸, 鈴木隆, 常盤広明
  • Organizer: 第132回日本薬学会総会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌、北海道)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] ヒトパラインフルエンザウイルス(hPIV)感染症の新規治療薬開発研究 (2012)
  • Author(s): 伊東祐仁, 山藤歩, 池田潔、鈴木隆、常盤広明
  • Organizer: 第132回日本薬学会総会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌、北海道)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] デングウイルス感染症の新規薬剤の理論的分子設計 (2012)
  • Author(s): 山藤歩, 伊東祐仁, 池田潔, 左一八, 鈴木隆, 常盤広明
  • Organizer: 第132回日本薬学会総会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌、北海道)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] FMO法を用いた新規阻害剤とNeuraminidase (NA)との理論的相互作用解析 (2012)
  • Author(s): 酒井美帆, 石川岳志, 安藤弘宗, 石田秀治, 木曾真, 鈴木康夫, 常盤広明
  • Organizer: 第132回日本薬学会総会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌、北海道)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] デングウイルスEタンパク質機能を阻害する低分子糖誘導体 (2012)
  • Author(s): 左一八, 渡邊一平, 安倍智子, 池田潔, 山藤歩, 常盤広明, 森田公一, 鈴木隆
  • Organizer: 第132回日本薬学会総会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌、北海道)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] ビタミンE同族体によるマウス胎仔神経幹細胞の増殖・分化調節 (2012)
  • Author(s): 岡野登志夫, 廣田佳久, 中川公恵, 須原義智, 元吉沙也加, 常盤広明
  • Organizer: 第23回ビタミンE研究会
  • Place of Presentation: ホテルJALCITY田町(東京)
  • Year and Date: 2012-01-27
• [Presentation] Ab Initio Fragment Molecular Orbital Study of Nuclear Receptor Enhanceosome (2011)
  • Author(s): Hanada, N; Ishikawa, T; Miyachi, H; Kuwata, K; Tokiwa, H
  • Organizer: 34th Annual Meeting of Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama (Yokohama, Japan)
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] Theoretical Molecular Design of Novel Inhibitor for Dengue Virus Infection (2011)
  • Author(s): Sando, A, Itoh, Y; Hidari I.P.J., K; Ikeda, K; Suzuki, T; Tokiwa, H
  • Organizer: 34th Annual Meeting of Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama (Yokohama, Japan)
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] Theoretical Interaction Analysis between Novel Inhibitors and Influenza Virus Neuraminidases using Fragment Molecular Orbital Method (2011)
  • Author(s): Sakai, M; Ishikawa, T; Ando, H; Ishida, H; Kiso, M; Kuwata, K; Suzuki, Y; Tokiwa, H
  • Organizer: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS2011)
  • Place of Presentation: Keio Plaza Hotel (Tokyo, Japan)
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] All-Electronic Calculational Study of Novel Anti-Parainfluenza Drugs using Fragment Molecular Orbital Method (2011)
  • Author(s): Itoh, Y; Ikeda, K; Suzuki, T; Tokiwa, H
  • Organizer: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS2011)
  • Place of Presentation: Keio Plaza Hotel (Tokyo, Japan)
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] ビタミンD受容体パーシャルアゴニストの設計・合成および生物活性の検討 (2011)
  • Author(s): 工藤健, 石澤通康, 宇野茂之, 常盤広明, 槇島誠, 山田幸子
  • Organizer: 第22回レチノイド研究会学術集会
  • Place of Presentation: 日本大学会館(東京)
  • Year and Date: 2011-11-11
• [Presentation] ケイ素及びホウ素置換ベンザインの環化付加反応における位置選択性発現機構の計算化学的解析 (2011)
  • Author(s): 高木晃, 井川貴詞, 後藤雅彦, 青山祐也, 赤井周司, 伊東祐仁, 常盤広明
  • Organizer: 第37回反応と合成のシンポジウム
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館あわぎんホール(徳島)
  • Year and Date: 2011-11-07
• [Presentation] 予防を目指した天然物質および機能性食品のメカニズム解明:最新の受容体研究を基盤として (2011)
  • Author(s): 常盤広明
  • Organizer: 第13回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 日本大学薬学部(船橋、千葉)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-04
• [Presentation] First principles calculations of influenza neuraminidase mutants and anti-infl uenza drugs using ab initio fragment molecular orbital method (2011)
  • Author(s): Sakai, M; Suzuki, Y, Tokiwa, H
  • Organizer: 21st International Symposium on Glycoconjuagates (Glyco21)
  • Place of Presentation: University of Vienna (Vienna, Austria)
  • Year and Date: 2011-08-26
• [Presentation] First Principles Calculations of Novel Antiparainfluenza Drugs using Fragment Molecular Orbital Method (2011)
  • Author(s): Itoh, Y; Ikeda, K; Suzuki, T, Tokiwa, H
  • Organizer: 21st International Symposium on Glycoconjuagates (Glyco21)
  • Place of Presentation: University of Vienna (Vienna, Austria)
  • Year and Date: 2011-08-26
• [Presentation] All-Electronic Calculations (AEC)-Docking Procedure Based on the FMO-ONIOM Method (2011)
  • Author(s): Motoyoshi, S; Ishikawa, T; Kuwata, K, Tokiwa, H
  • Organizer: Ninth Triennial Congress of the WORLD ASSOCIATION OF THEOEETICAL AND COMPUTATIONAL CHEMISTS (WATOC 2011)
  • Place of Presentation: Universitat Sanctiago de Compostela (Sanctiago de Compostela, Spain)
  • Year and Date: 2011-07-19
• [Presentation] Theoretical study of regioselectivities in the Diels-Alder reaction between substituted benzynes and furans (2011)
  • Author(s): Takagi, A; Ikawa, T; Itoh Y; Tokiwa, H; Akai, S
  • Organizer: Ninth Triennial Congress of the WORLD ASSOCIATION OF THEORETICAL AND COMPUTATIONAL CHEMISTS (WATOC 2011)
  • Place of Presentation: Universitat Sanctiago de Compostela (Sanctiago de Compostela, Spain)
  • Year and Date: 2011-07-19
• [Presentation] Ab Initio Fragment Molecular Orbital Study of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) Pan Agonist (2011)
  • Author(s): Hanada, N; Miyachi, H, Tokiwa, H
  • Organizer: Ninth Triennial Congress of the WORLD ASSOCIATION OF THEORETICAL AND COMPUTATIONAL CHEMISTS (WATOC 2011)
  • Place of Presentation: Universitat Sanctiago de Compostela (Sanctiago de Compostela, Spain)
  • Year and Date: 2011-07-19
• [Presentation] 嵩高い置換基を有するpPARγアゴニストは何故高活性を示すか? (2011)
  • Author(s): 花田典佳, 山岸賢司, 宮地弘幸, 常盤広明
  • Organizer: 創薬懇話会2011 in Okayama
  • Place of Presentation: ダイヤモンド瀬戸内マリンホテル(玉野、岡山)
  • Year and Date: 2011-07-06
• [Presentation] FMO法を用いた核内受容体エンハンソソームの理論的解析 (2011)
  • Author(s): 花田典佳, 宮地弘幸, 常盤広明
  • Organizer: 創薬懇話会2011 in Okayama
  • Place of Presentation: ダイヤモンド瀬戸内マリンホテル(玉野、岡山)
  • Year and Date: 2011-07-06
• [Presentation] ベンザインの位置選択的[3+2]環化付加反応:多置換ヘテロ芳香族化合物の位置制御合成 (2011)
  • Author(s): 井川貴詞、高木晃、後藤雅彦、青山祐也、西山剛、伊東祐仁、常盤広明、赤井周司
  • Organizer: 第9回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 日本薬学会長井記念ホール(東京)
  • Year and Date: 2011-05-28
• [Remarks]
  • URL: http://www2.rikkyo.ac.jp/web/tokiwa
• [Patent(Industrial Property Rights)] PCT出願 (2012)
  • Inventor(s): 槇島誠, 山田幸子, Antonio Mourino, 常盤広明, 工藤健, 渡會友祐, 前川和樹
  • Industrial Property Rights Holder: 槇島誠, 山田幸子, Antonio Mourino, 常盤広明, 工藤健, 渡會友祐, 前川和樹
  • Industrial Property Number: PCT/JP2012/055254
  • Filing Date: 20120300
  • Overseas