2009 Fiscal Year Annual Research Report
腎機能不全に伴う中枢神経系の薬物感受性亢進機構の解明とこれに基づく薬物療法適正化
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21590159
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
合葉 哲也 Okayama University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (00231754)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒崎 勇二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (90161786)
川崎 博已 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60125151)
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| Keywords | 腎不全 / テーラーメード医療 / 個体差 / 薬物感受性 / 薬物療法 / 投与設計 |
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| Research Abstract |
腎機能が廃絶もしくは極端に低下した生理条件では、腎機能の喪失に起因する生体内環境の恒常性の乱れによって、薬物の血中濃度推移ならびに薬物に対する組織の感受性が大きく変動する。しかしこうした変化のメカニズムは現在まで十分に解明されてはおらず、現状では腎障害患者の病状に応じた薬物投与の個別設計が適切に実施できてはいない。そこで申請者は、重症腎不全時に薬物感受性、特に中枢神経作用薬物に対する脳神経系の感受性が亢進するメカニズムの解明を目的に、研究計画初年度である平成21年度は先ず、脳組織を取巻く脳脊髄液の電解質濃度に及ぼす腎不全の影響を実験動物を用いて検討した。脳脊髄液の生成は脳組織の脈絡叢と呼ばれる部分で行われていることから、脈絡叢における生体内の主要な電解質であるナトリウムおよびカリウムの輸送機能をインビボ実験系で検討した結果、腎不全に伴って、脈絡叢における血液から脳脊髄液への電解質輸送が低下することが見出された。こうした変化はナトリウムとカリウムの濃度比を変化させずに生じていたことから、更に検討を重ねた結果、腎不全に伴って脳脊髄液から血液方向への電解質輸送が亢進すること、この充進は脈絡叢上皮の脳脊髄液側に存在するNa-K-C1共輸送担体NKCC1の発現量が増加することに起因することが明らかとなった。従って、脈絡層の電解質輸送機構が変化することで脳脊髄液の電解質に関する恒常性が変動し、これが感受性の亢進につながるものと推察される。今後は腎障害時にNKCC1の発現が変動するメカニズムについて重点的に検討を加えるとともに、腎障害時には薬物の血中濃度も正常時とは異なる推移を示すことが知られていることから、こうした薬物血中濃度の変化を考慮しながら、腎障害時の薬理効果の変動機構を明らかにする予定である。
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