2011 Fiscal Year Annual Research Report
腎機能不全に伴う中枢神経系の薬物感受性亢進機構の解明とこれに基づく薬物療法適正化
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21590159
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
合葉 哲也 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (00231754)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒崎 勇二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (90161786)
川崎 博己 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60125151)
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| Keywords | 腎障害 / 肝代謝 / 脈絡叢 / 発現変動 / CYP3A / NKCC1 / 炎症 / テーラーメード医療 |
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| Research Abstract |
腎不全等の腎機能の著しい低下に伴って、薬物の組織における薬理効果に変化が生じることが知られている。しかしその詳細なメカニズムは未だ不明である。申請者は、研究計画初年度の平成21年度において、実験的に腎障害を惹起させた急性病態モデル動物を用いて腎機能低下時の薬物に対する脳神経系の感受性変化機構を検討し、その結果、腎機能の低下に伴って脈絡叢における血液から脳脊髄液への電解質輸送が低下すること、そしてその原因が脈絡叢上皮の脳脊髄液側におけるNa-K-Cl共輸送担体NKCC1の発現亢進であることを明らかにした。また平成22年度は、薬理効果の変動と密接に関係する薬物の血中濃度推移と腎機能低下の関係を精査した結果、腎不全時に肝臓の主要な薬物代謝酵素であるCYP3Aサブファミリーの発現量が変動することを示した。これにより、腎不全時にはこうした発現変動によって薬物の血中濃度推移が変化し、よって薬効変動が引き起こされることが強く示唆された。これらの知見を受けて平成23年度は、腎臓の機能不全が位置的に離れた脈絡叢や肝臓において輸送担体や代謝酵素の発現変動を引き起こすメカニズムの解明を試みた。急性腎障害には炎症性サイトカインの誘導が伴うことから、この炎症性因子の関与について、カラゲニン誘発炎症病態モデルを用い、正常腎機能条件で評価した結果、脈絡叢における輸送担体の発現量並びに肝臓における薬物代謝酵素の発現量が共に変動することが認められた。従って腎障害時には、それに伴って血液中に放出される炎症性サイトカインが全身性に作用して、それぞれの組織の遺伝子発現調節に影響を与えることが明らかとなり、そしてこれによる遺伝子の発現調節機構の変動が腎機能低下に伴う薬効変動のひとつの要因であることが示唆された。
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