2010 Fiscal Year Annual Research Report
医薬品適正使用のための基盤:薬物代謝酵素間の機能的相互作用の分子種特異性と個体差
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21590164
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
石井 祐次 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (90253468)
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| Keywords | 薬物代謝 / UDP-グルクロン酸転移酵素 / グルクロン酸抱合 / タンパク質間相互作用 / シトクロムP450 |
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| Research Abstract |
CYP3A4とUGTとの機能的相互作用について下記の検討を行い下記の成果を得た。1)CYP3A4がUGT1A7機能に及ぼす影響について検討した。バキュロウィルス発現系を用いて、CYP3A4とUGT1A7を同時に発現させ、UGT1A7単独発現系と比較を行った。まず、発ガンのリスクファクターと考えられて来たUGT1A7のallelic variant *3の基礎的な性質をwild-type *1と比較したところ、これまで4-methylumbelliferoneに活性を持たないとされていた*3においても、*1と遜色のない活性があることが分かった。一方、UGT1A7に対するCYP3A4の影響は、UGT1A7のallelic variant間で違いがあった。*1では、CYP3A4の共発現により活性が上昇したが、*3では低下した。また、*3は、wild-typeに比べて補酵素UDP-グルクロン酸(UDPGA)に対する親和性が有意に低いことが明らかになった。CYP3A4共発現は、UGTIA7*3のUDPGAに対する親和性をさらに低下させた。2)Baculovirus発現系を用いて、CYP3A4およびNADPH-シトクロムP450還元酵素(fp_2)の共発現系を構築した。UGT2B7およびUGT1A9の単独発現ミクロゾームの添加実験の結果、UGTがCYP3A4活性を変動させる可能性が示唆された。3)ヒトUGT1A分子種のbaculovirus発現系の整備を進めた(23年度の準備)。
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