抗癌剤で誘導されるヴォールトの発現亢進機序と抗癌剤耐性機構の解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590168
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 山田 勝士 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 客員研究員 (00037491)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武田 泰生 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 教授 (60245462) ; 池田 龍二 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 副薬剤部長 (50398278)
• Keywords: vault / major vault protein / apoptosis / caspase 3

Research Abstract

VaultはRNAタンパク質複合体で、その発現量と多剤耐性癌細胞における治療抵抗性との相関が指摘されている。この複合体は、major vault protein (MVP)、telomerase-associated protein 1 (TEP1)およびvault poly (ADP-ribose) polymerase (VPARP)の3種類のタンパク質と1種類のRNA分子から構成されているが、vault自体の機能については未だ不明な点が多い。これまでに、MVPはアドリアマイシン(ADM)やエトポシドなどのDNA傷害性薬剤により発現が亢進すること、また、ADMによって誘導されるMVPは、Sp1によってその発現が制御されていることが判明している。今回、本研究では、抗癌剤で誘導されるMVPの抗癌剤耐性機序について解析を行った。培地にADMを加えてヒト大腸癌細胞SW-620 MVP knockdown株とSW-620コントロール株を培養し、抗癌剤によって誘導されるアポトーシスに及ぼすMVPの影響について解析した。SW-620 MVP knockdown株とSW-620コントロール株をADMで処理するとコントロール株では、MVPの発現亢進が認められたが、SW-620 MVP knockdown株ではMVPの発現は認められなかった。また、SW-620 MVP knockdown株とSW-620コントロール株のADMに対する感受性を、MTT測定法を用いて検討した結果、SW-620 MVP knockdown株に比べSW-620コントロール株は、約2.6倍の抵抗性を示した。さらに、SW-620 MVP knockdown株とSW-620コントロール株における活性型caspase 8および活性型caspase 3をイムノブロット法で解析したところ、SW-620 MVP knockdown株は、SW-620コントロール株と比較して、ADMによってより多くの活性型caspase 8および活性型caspase 3が認められた。これらの結果から、vaultがADMによって誘導されるアポトーシスから細胞を防御する可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Thymidine phosphorylase activity is involved in augmented reactive oxygen species and interleukin-8 production in human cancer cells (2012)
  • Author(s): Tabata, S., Ikeda, R., Yamamoto, M., Furukawa, T., Kuramoto, T., Takeda, Y., Yamada, K., Haraguchi, M., Nishioka, Y., Sone, S., Akiyama, S.
  • Journal Title: Oncol.Rep. Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multidrug resistance protein 2 implicates anticancer drug-resistance to sorafenib (2011)
  • Author(s): Shibayama, Y., Nakano, K., Maeda, H., Taguchi, M., Ikeda, R., Sugawara, M., Iseki, K., Takeda, Y., Yamada, K
  • Journal Title: Biol.Pharm.Bull. Volume: 34 Pages: 433-435
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of 5-fluorouracil treatment on SN-38 absorption from intestine in rats (2011)
  • Author(s): Shibayama, Y., Iwashita, Y., Yoshikawa, Y., Kondo, T., Ikeda, R., Takeda, Y., Osada, T., Sugawara, M., Yamada, K., Iseki, K.
  • Journal Title: Biol.Pharm.Bull. Volume: 34 Pages: 1418-1425
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Safety analysis of liposomal amphotericin B in adult patients : anaemia, thrombocytopenia, nephrotoxicity, hepatotoxicity and hypokalaemia (2011)
  • Author(s): Shigemi, A., Matsumoto, K., Ikawa, K., Yaji, K., Shimodozono, Y., Morikawa, N., Takeda, Y., Yamada, K.
  • Journal Title: Int.J.Antimicrob.Agents Volume: 38 Pages: 417-420
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Hyperosmotic stress up-regulates the expression of major vault protein in SW620 human colon cancer cells (2011)
  • Author(s): Ikeda, R., Tajitsu, Y., Nishizawa, Y., Tabata, S., Ushiyama, M., Furukawa, T., Akiyama, S., Yamada, K., Takeda., Y.
  • Organizer: 5^<th> Young Investigators Symposium on Clinical Pharmacetical Sciences
  • Place of Presentation: 名古屋大学医学部付属病院(名古屋市)
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] 高浸透圧によるmajor vault protein (MVP)発現制御におけるSp1の役割 (2011)
  • Author(s): 田實裕介, 池田龍二, 田畑祥, 西澤由紀彦, 山口辰哉, 牛山美奈, 山本雅達, 古川龍彦, 秋山伸一, 山田勝士, 武田泰生
  • Organizer: 第64回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: KKRホテル博多(福岡市)
  • Year and Date: 2011-11-20
• [Presentation] チミジンホスホリラーゼ発現腫瘍での5-fluorouracil (5-FU)によるthrombospondin-1 (TSP-1)発現誘導 (2011)
  • Author(s): 西澤由紀彦, 池田龍二, 田畑祥, 田實裕介, 俣木博徳, 古川龍彦, 牛山美奈, 山口辰哉, 山本雅達, 松下茂人, 秋山伸一, 山田勝士, 武田泰生
  • Organizer: 第64回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: KKRホテル博多(福岡市)
  • Year and Date: 2011-11-20
• [Presentation] 抗がん剤耐性機序の解明に向けて (2011)
  • Author(s): 池田龍二、武田泰生、山田勝士
  • Organizer: 第5回日本緩和医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉市)
  • Year and Date: 2011-09-24