2009 Fiscal Year Annual Research Report
網膜血管系のレドクス恒常性維持機構の破綻に起因する病態増悪メカニズムの解明
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21590169
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
足立 哲夫 Gifu Pharmaceutical University, 薬学部, 教授 (40137063)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原 宏和 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (30305495)
神谷 哲朗 岐阜薬科大学, 薬学部, 助手 (60453057)
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| Keywords | スーパーオキシドジスムターゼ / EC-SOD / 小胞体ストレス / pericyte / 酸化ストレス / 糖尿病性網膜症 / VEGF / オートクリン機構 |
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| Research Abstract |
糖尿病性網膜症の進展過程においては酸化ストレスや小胞体ストレスが網膜細小血管系の恒常性を破綻し、無秩序な血管新生が失明を誘発することが知られている。網膜細小血管系は内皮細胞とそれを取り囲むpericyte、Muller細胞からなる。本年度は、特に酸化ストレスに対して脆弱であるpericyteを中心に抗酸化酵素であるextracellular-superoxide dismutase (EC-SOD)、向炎症性因子であるvascular endothelial growth factor (VEGF)やtumor necrosis factor-α (TNF-α)の細胞間での発現調節機構を検討した。
PericyteではVEGFやTNF-αの発現が比較的高いにもかかわらず、EC-SODの発現は低く、このことがpericyteが酸化ストレスに対し脆弱であるである一因と考えられた。 Pericyteから調製したconditioned mediumを別のpericyte培養系に添加した場合、EC-SODの発現は低下し、一方でVEGFやTNF-α、小胞体ストレスマーカーGRP78の発現は亢進していた。また、上記のEC-SOD発現の変動は細胞総タンパク量やMTr活性の変動とよく一致していた。小胞体ストレス誘導剤やケミカルシャペロン添加実験から、これらの因子の発現調節機構として小胞体ストレスの関与が示唆された。さらに、新鮮培地を連続供給するpericyte培養系を用いた場合、GRP78の発現は低下し、EC-SOD発現は上昇した。以上の結果から、小胞体ストレスに起因するEC-SOD発現の低下が糖尿病性網膜症の進展・悪化に関連すると推察された。さらに、pericyte conditioned mediumの添加によりTNF-αの発現は亢進されたが、抗TNF-α抗体の添加により抑えられたことから、TNF-α発現の変化にはTNF-αのオートクリン機構が関与していることが示唆された。
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