薬物相互作用に係わる酵素活性の協同性の解析:サリドマイドが及ぼす薬効の消失・亢進

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590177
• Research Institution: Showa Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274) ; 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90307075)
• Keywords: サリドマイド / チトクロムP450 / CYP3A4 / GSH / 協同性

Research Abstract

今回、実験協力者より提供された、ヒト肝キメラマウスにサリドマイドを投与して、時間経過に伴った代謝に関して血液サンプルを用いた検討を行った。
その結果、投与終了後7時間の時点で、代謝物5-OHおよび5'-OH体が検出され、24時間の時点では代謝物ならびにサリドマイドの検出されなかったことから、サリドマイドの代謝消失は比較的早いことが明らかとなった。また、代謝物に関してはGSHと反応し、複合体の生成が認められたことから、生体内でサリドマイドの毒性などの影響に関して防御する機構がヒトにも存在することが確認された。代謝物に関しての比較検討を対照群と比較すると、マウス肝とヒト肝では生じる代謝物の比率に違いが認められたことから、サリドマイド代謝の種差に関して検討する必要性が示唆された。In vitroで得られるデーターをもとに、化学物質の毒性や医薬品の影響について薬物動態的な予測を行うための生理学的PBPKモデルを構築し、ヒトでのサリドマイド投与時の血中濃度推移ならびに一定以上の血中濃度レベル維持を想定した時の投与量を逆向きに算出し、臨床での投与量との関連性について検討を行なっている。また、ヒト培養肝細胞およびHepaRG細胞を用いて第二相酵素の関与について検討を行う為に、これら培養細胞の特徴と薬物代謝酵素活性レベルについて検討する系の確立を考え、基本となる条件検討を行った。

Research Products

• [Journal Article] Species difference between cynomolgus monkeys and humans on cytochromes P450 2D and 3A-dependent drug oxidation activities in liver microsomes. (2011)
  • Author(s): Emoto, C., Iwasaki, K., Koizumi, R., Utoh, M., Murayama, N., Uno Y., Yamazaki, H.
  • Journal Title: J.Health Sci. Volume: 57 Pages: 164-170
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of drug toxicity with hepatocytes cultured in a micro-space cell culture system. (2011)
  • Author(s): Nakamura, K., Mizutani, R., Sanbe, A., Enosawa, S., Kasahara, M., Nakagawa, A., Ejiri, Y., Murayama, N., Miyamoto, Y., Torii, T., Kusakawa, S., Yamauchi, J., Fukuda, M., Yamazaki, H., Tanoue.A.
  • Journal Title: J.Biosci.Bioeng Volume: 111 Pages: 78-84
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of the inhibitory profiles of itraconazole and cimetidine in cytochrome P450 3A4 genetic variants. (2011)
  • Author(s): Akiyoshi, T.Saito, T., Murase, S., Miyazaki, M.Murayama, N.Yamazaki, H., Guengerich, F.P., Nakamura, K., Yamamoto, K., Ohtani, H
  • Journal Title: Drug Metab.Dispos. Volume: 39 Pages: 74-728
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human liver microsomal cytochrome P450 3A enzymes involved in thalidomide 5-hydroxylation and formation of a glutathione conjugate. (2010)
  • Author(s): Chowdhury, G.., Murayama, N., Okada, Y., Uno, Y., Shimizu, M., Shibata, N., Guengerich, F.P., Yamazaki, H.
  • Journal Title: Chem.Res.Toxicol. Volume: 23 Pages: 1018-1024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blood concentrations of 1, 4-dioxane in humans after oral administration extrapolated from in vivo rat pharmacokinetics, in vitro human metabolism, and physiologically based pharmacokinetic modeling. (2010)
  • Author(s): Takano, R., Murayama, N., Horiuchi, K., Kitajima, M., Shono F., Yamazaki, H..
  • Journal Title: J.Health Sci. Volume: 56 Pages: 557-565
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo formation of a glutathione conjugate derived from thalidomide in humanized uPA-NOG mice. (2010)
  • Author(s): Yamazaki, H., Suemizu, H., Igaya, S., Shimizu, M., Shibata, N., Nakamura, M., Chowdhury, G., Guengerich, F.P.
  • Journal Title: Chem.Res.ToxicoL Volume: 24 Pages: 287-289
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝試料画分を考慮した化学物質のヒト生理学的薬物動態モデルの精緻化 (2011)
  • Author(s): 村山典恵、國兼絵里子、塚田藍、高野良治、北島正人、清水万紀子、山崎浩史
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 要旨集上にて発表
  • Year and Date: 2011-03-05
• [Remarks]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/index.html