薬物相互作用に係わる酵素活性の協同性の解析:サリドマイドが及ぼす薬効の消失・亢進

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590177
• Research Institution: Showa Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 村山 典恵 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274) ; 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90307075)
• Keywords: 薬物相互作用 / サリドマイド / ヒト型モデルマウス / P450 / 協同性

Research Abstract

サリドマイドの生体内動態に関して、これまで詳細な検討がなされていなかったことから、新たに開発されたヒト型モデルキメラマウスを用いて、サリドマイド投与後の経時的な血中濃度推移と代謝物生成に関して検討を行った。その結果、ヒト肝移植キメラマウスからは5位水酸化サリドマイドの生成が認められ、さらにこの水酸化代謝物はグルタチオンによる抱合反応を受けることが明らかとなり、ヒト肝でサリドマイドは速やかに代謝を受けたのち、生体内に排泄されることが示唆された。また、サリドマイドは、in vitroの実験から、肝薬物代謝酵素チトクロムP450のうちCYP3Aに対して協同性をしめし、特に日本人では発現頻度の高いCYP3A5に対してその影響は顕著に認められたことから、ヒト肝由来であるHepaRG細胞を用いて、サリドマイドの肝直接的な影響について検討を行った。培養系でサリドマイド共存下で細胞にCYP3A指標基質であるミダゾラムを代謝させたところ、サリドマイド添加濃度に伴なった活性の上昇が認められた。この上昇は先に報告した代謝物5位水酸化体では認められなかった。一方、同様に肝CYP3Aの指標基質であるテストステロンの代謝はサリドマイド添加による影響を受けなかった。以上のことから、サリドマイドは月刊蔵で直接チトクロムP450に対して協同的に作用していることが明らかとなった。また、効果の発現に関しては、CYP3Aで推定されている3つの特徴的な基質結合部位のうちで、選択的に一部の部位と反応し、特定の薬物との反応性について検討する必要があることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Comparison of the inhibitory profiles of itraconazole and cimetidine in cytochrome P450 3A4 genetic variants (2011)
  • Author(s): Akiyoshi, T. Saito, T., Murase, S., Miyazaki, M. Murayama, N., Yamazaki, H., Guengerich, F. P., Nakamura, K., Yamamoto, K., and Ohtani, H
  • Journal Title: Drug Metab. Dispos Volume: 39 Pages: 724-728
  • DOI: doi:10.1124/dmd.110.036780
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sorafenib and sunitinib, two anti-cancer drugs, inhibit CYP3A4- and activate CYP3A5-mediated midazolam 1' hydroxylation (2011)
  • Author(s): Sugiyama, M., Fujita, K., Murayama, N., Akiyama, Y., Yamazaki, H., Sasaki, Y
  • Journal Title: Drug Metab.Dispos. Volume: 39 Pages: 757-762
  • DOI: 10.1124/dmd.110.037853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CYP2G2, pseudogenized in human, is expressed in nasal mucosa of cynomolgus monkey and encodes a functional drug-metabolizing (2011)
  • Author(s): Uno Y, Uehara, S., Murayama, N., Yamazaki, H.
  • Journal Title: Drug Metab.Dispos. Volume: 39 Pages: 717-723
  • DOI: 10.1124/dmd.110.036574
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanism-based inhibition of cytochrome P450 (CYP) 2A6 by chalepensin in recombinant systems, in human liver microsomes and mice in vivo (2011)
  • Author(s): Ueng, Y.-F., Chen, C.-C., Chung, Y.-T, Liu, T.-Y., Chang, Y.-P., Lo, W.-S., Murayama, N., Yamazaki, H., Soucek, P., Chau, G.-Y., Chi, C.-W., Chen, R.-M., Li D.T.
  • Journal Title: Brit.J.Pharmacol. Volume: 163 Pages: 1250-1262
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01341.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo formation of a glutathione conjugate derived from thalidomide in humanized uPA-NOG mice (2011)
  • Author(s): Yamazaki, H., Suemizu, H., Igaya, S., Shimizu, M., Shibata, N., Nakamura, M., Chowdhury, G., Guengerich, F.P
  • Journal Title: Chem.Res.Toxicol Volume: 24 Pages: 287-289
  • DOI: 10.1021/tx200005g
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human liver enzymes responsible for metabolic elimination of tyramine, a vasopressor agent from daily food (2011)
  • Author(s): Niwa, T., Murayama, N., Umeyama, H., Shimizu, M., Yamazaki, H.
  • Journal Title: Drug Metab.Lett Volume: 5 Pages: 216-219
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Individual differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of an esthetic agent propofol with regard to CYP2B6 and UGT1A9 genotype and patient Age (2011)
  • Author(s): Kansaku, F, Kumai, T., Sasaki, K., Yukozuka, M., Shimizu, M., Tateda, T., Murayama, N., Kobayashi, S., Yamazaki, H.
  • Journal Title: Drug Metab.Pharmacokinet Volume: 26 Pages: 532-537
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunochemical detection of cytoclirome P450 enzymes in liver microsomes of 27 cynomolgus monkeys (2011)
  • Author(s): Uehara, S., Murayama, N., Nakanishi, Y., Zeldin, D.C., Yamazaki, H., Uno, Y.
  • Journal Title: J.Pharmacol.Exp.Ther Volume: 339 Pages: 654-661
  • DOI: 10.1124/jpet.111.185009
  • Peer Reviewed
• [Presentation] チオカルバメート系除草剤モリネートの代謝消失における種差の検討 (2012)
  • Author(s): 村山典恵、山下真直、塚田藍、高野良治、末水洋志、中村雅登、清水万紀子、山崎浩史
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌市・北海道大学・高等教育推進機構
  • Year and Date: 2012-03-28
• [Presentation] Drug Metabolism In Human Hepatoma Cell Line System with Differentiated HepaRG Cryopresorved (2011)
  • Author(s): Norie Murayama, Kanako Yajima, Makiko Shimizu, Masahiro Utoh, Hiroshi Yamazaki
  • Organizer: JSSX
  • Place of Presentation: 広島市・国際会議場
  • Year and Date: 2011-11-22
• [Presentation] Drug Interaction of Thalidomide with Midazolam in Human Hepatoma Cell Line System with Differentiated HepaRG Cryopreserved (2011)
  • Author(s): Norie Murayama, Kanako Yajima, Makiko Shimizu, Masahiro Utoh, Hiroshi Yamazaki
  • Organizer: 17^<th> Notth America ISSX Meeting
  • Place of Presentation: Atranta, USA, Hotel Hirtone
  • Year and Date: 2011-10-17
• [Remarks]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai