2010 Fiscal Year Annual Research Report

薬物結合性血漿蛋白の遺伝子型による抗がん剤応答性予測

Research Project

Project/Area Number	21590191
Research Institution	National Institute of Health Sciences
Principal Investigator	佐井君江国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 室長 (20195960)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	香取典子国立医薬品食品衛生研究所, 薬品部, 室長 (60142121) 黒瀬光一国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 室長 (30280754)
Keywords	薬剤反応性 / ゲノム / 臨床 / 薬理学 / 抗がん剤 / 遺伝子
Research Abstract	本研究は、薬物結合性血漿蛋白であるα-1-acid glycoprotein (AGP)をコードするORM遺伝子(ORM1およびORM2の日本人の遺伝子構造を明らかとし、抗がん剤の薬物応答性に影響する遺伝子型を同定することを目的としている。本年度は、昨年度の解析で同定したパクリタキセル(FTX)投与患者のORM遺伝子型について、血清AGP値ならびにPTXの薬物動態(PK)との相関解析を行った。また、ORM遺伝子の発現調節領域の特定ならびにORM多型による発現影響を解析するためのin vitro解析系の構築を開始した。 1.ORM遺伝子型と血清AGP値およびPTX薬物動態との相関解析 ORM遺伝子(ORM1またはORM2)の重複を有する患者の血清AGP値は、重複のない患者の値と比較して有意な差は見られなかった。一方、重複のない患者の解析により、ORM1の5'上流領域に存在する多型(ORM1多型)とAGP値の増加との関連が認められた。PTX-PKとORM遺伝子型との関連を調べた結果、AGP値への影響と一致して、ORM遺伝子の重複によるPKへの影響は認められず、上記のORM1多型とPTX代謝物のAUC値の増加との関連が認められた。なお、これは、AGPがPTXの肝取り込みのキャリアーとして働いたことによるものと推測された。 2.ORM発現レポーターアッセイ系の構築 ORM遺伝子の発現調節領域の特定ならびに上記のORM1多型による発現影響を解析するため、ORMのプロモーター領域(-1.2kb上流)をルシフェラーゼ遺伝子の上流に挿入したレポーターアッセイ用の発現ベクターを構築した。これをHepG2細胞にトランスフェクションした結果、ORM1およびORM2の発現量の違いとともにデキサメタゾン等による発現修飾が観察された。