インターフェロン応答を回避可能なsiRNA全身デリバリー法

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590305
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 武井 佳史 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (70362233)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 門松 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80204519)
• Keywords: RNA干渉 / siRNA / インターフェロン応答 / 塩基配列 / 薬物送達 / 自然免疫 / 末梢血単核球細胞 / 治療

Research Abstract

siRNA(short interfering RNA)による標的遺伝子発現抑制を基盤とした難治性疾患への治療応用が期待されているが、ある特異的な塩基配列モチーフ(Interferon-inducible sequence,IIS)を有するsiRNAが塩基配列特異的にIFN応答を起こすことが報告されており、未解決である。本課題はsiRNA-IIsをマウス個体に全身性に投与してもIFN応答が起きないような安全でかつ臨床応用可能なDrug delivery systemの開発を目指す。以下、本年度の成果を示す。
I 末梢血単核球細胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)におけるIFN応答
3種類のdelivery vehicle((1)アテロコラーゲン、(2)Invivofectamine、(3)高分子ポリマーPEI)を用いて、各siRNA-IIS複合体を作り、ヒト全血から単離したPBMCに添加した。(1)と(2)のvehicleでは、I型IFN誘導が起きたが、(1)のアテロコラーゲンvehicleではIFNが全く誘導されなかった。アテロコラーゲン・siRNA-IIS複合体がPBMCに取り込まれないため、IFN誘導が起きない事を証明した。対照的にInvivofectamine・siRNA-IIS複合体はPBMCに取り込まれた。
II 形質細胞様樹状細胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)におけるIFN応答
PBMC細胞のうち、pDCと呼ばれる樹状細胞がI型IFN応答を起こすため、Iと同様の実験をpDC(についても施行し、PBMCと同様の結果を示した。即ち、アテロコラーゲン・siRNA-IIS複合体のみがpDCに取り込まれないため、IFN誘導が起きない(IFN応答が回避できる)事を証明した。

Research Products

• [Journal Article] The metastasis-associated microRNA miR-516a-3p is a novel therapeutic target for inhibiting peritoneal dissemination of human scirrhous gastric cancer (2011)
  • Author(s): Takei Y, Takigahira M, Mihara K, Tarumi Y, Yanagihara K
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 71 Pages: 1442-1453
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peritoneal macrophage infiltration is correlated with baseline peritoneal solute transport rate in peritoneal dialysis patients (2011)
  • Author(s): Sawai A, Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Toda S, Ito I, Hattori R, Matsukawa Y, Gotoh M, Takei Y, Yuzawa Y, Matsuo S
  • Journal Title: Nephrology Dialysis Transplantation Volume: 26 Pages: 2322-2332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The premature ligand-receptor interaction during biosynthesis limits the production of growth factor midkine and its receptor LDL receptor-related protein 1 (LRP1) (2011)
  • Author(s): Sakamoto K, Bu G, Chen S, Takei Y, Hibi K, Kodera Y, MaCormick LM, Nakao A, Noda M, Muramatsu T, Kadomatsu K
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 286 Pages: 8405-8413
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EWS/Fli-1 chimeric fusion gene up-regulates vascular endothelial growth factor-A (2010)
  • Author(s): Nagano A, Ohno T, Shimizu K, Hara A, Yamamoto T, Kawai G, Saitou M, Takigami I, Matsuhashi A, Yamada K, Takei Y
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: 126 Pages: 2790-2798
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synergistic and persistent effect of T-cell immunotherapy with anti-CD19 or anti-CD38 chimeric receptor in conjunction with rituximab on B-cell non-Hodgkin's lymphoma (2010)
  • Author(s): Mihara K, Yanagihara K, Takigahira M, Kitanaka A, Imai C, Bhattacharyya J, Kubo T, Takei Y, Takihara Y, Kimura A
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 151 Pages: 37-46
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Systemic delivery of siRNA specific to tumor mediated by atelocollagen : Combined therapy using siRNA targeting Bcl-xL and cisplatin against prostate cancer (2010)
  • Author(s): Takei Y.
  • Organizer: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (American Chemical Society)
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawai, USA
  • Year and Date: 2010-12-16
• [Presentation] microRNAの特異的制御によるヒトスキルス胃癌の腹膜播種性転移抑止 (2010)
  • Author(s): 武井佳史
  • Organizer: 第697回千葉県がんセンター研究局集談会
  • Place of Presentation: 千葉県がんセンター(千葉市)
  • Year and Date: 2010-10-06
• [Presentation] MicroRNA-516a-3pはヒトスキルス胃癌の腹膜播種性転移抑止の標的となりうる新規metastamirである (2010)
  • Author(s): 武井佳史、柳原五吉
  • Organizer: 第69回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪市)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 血管内皮増殖因子の発現を抑制するsiRNAの作成と腫瘍への電気的導入法について (2010)
  • Author(s): 武井佳史
  • Organizer: 第9回バイオテクノロジー国際会議・バイオアカデミックフォーラム
  • Place of Presentation: 東京ビッグサイト(東京都)
  • Year and Date: 2010-07-01
• [Book] Patients : Plasma growth factor midkine as a prognostic growth factor. Tumors of the central nervous system (2012)
  • Author(s): Kishida S, Ikematsu S, Takei Y, Kadomatsu K
  • Publisher: Springer社(未定)