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2011 Fiscal Year Annual Research Report

膵β細胞でのインスリン分泌制御におけるEpac2/Rap1シグナルの役割

Research Project

Project/Area Number 21590308
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

柴崎 忠雄  神戸大学, 医学研究科, 講師 (00323436)

Keywordsインスリン分泌 / cAMP / Epac2 / Rap1 / インクレチン / アクチン
Research Abstract

(1)Epac2/Rap1を介したインスリン分泌制御機構の解明:昨年度同定されたRap1の標的分子のうち、Tiam1以外の候補分子に対するshRNAをインスリン分泌細胞株MIN6に導入し、Epac特異的cAMPアナログ8-CPT-2Me-O-cAMPによるインスリン分泌増強を検討したが、抑制されなかった。今回検討しなかった分子がRap1の標的分子であると考えられる。
(2)cAMP/Epac2によって活性化されたCdc42やRacによるインスリン分泌制御の解析:膵β細胞においてcAMPやグルコース刺激によって活性化されたRhoタンパク質Cdc42の標的分子として同定された分子はアクチンの重合に関与するが、この分子に対するdominant negative変異体を膵島、膵β細胞株に導入し、インスリン分泌増強に関与するかを検討したところ、有意に抑制された。また膵β細胞株を用いた灌流実験を行ったところ、2相性インスリン分泌増強の第2相が特異的に抑制されていた。さらにcAMP/Epac2シグナルはF-アクチンの脱重合に関与する分子を活性化し、その変異体はインスリン分泌増強を抑制することから、cAMP/Epac2によるアクチンの重合、脱重合のバランスの制御はインスリン分泌において重要な役割を果たすことが示唆された。
(3)個体レベルでのEpac2を介したインクレチン作用の解明:全身性にEpac2を欠損したマウスにおいて、耐糖能障害はほとんど認められなかったため、膵β細胞で特異的にEpac2を欠損させたマウスを作出した。このマウスを用いて個体レベルの実験ができるように現在、繁殖をさせているが、事前にEpac2欠損マウスから膵島を単離して、インクレチンで刺激し、インスリン分泌増強を検討したところ、野生型マウスに比し有意に抑制されていた。またインクレチン以外のインスリン分泌促進薬と組み合わせても、インスリン分泌増強は有意に抑制されていた。したがってEpac2はインクレチンによるインスリン分泌増強に重要であることが明らかになった。

  • Research Products

    (19 results)

All 2012 2011

All Journal Article (7 results) Presentation (10 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Treating Diabetes today : a matter of selectivity of sulfonylureas2012

    • Author(s)
      Seino S, et al
    • Journal Title

      Diabetes Obes Metab

      Volume: 14 Pages: 9-13

    • DOI

      10.1111/j.1463-1326.2011.01507.x

  • [Journal Article] Dynamics of insulin secretion and the clinical implications for obesity and diabetes2011

    • Author(s)
      Seino S, et al
    • Journal Title

      J Clinical Invest

      Volume: 121(invited review) Pages: 2118-2125

    • DOI

      10.1172/JCI45680

  • [Journal Article] インスリン分泌におけるcAMPセンサーEpac2Aの役割2011

    • Author(s)
      柴崎忠雄, 他
    • Journal Title

      内科学会雑誌

      Volume: 100 Pages: 1418-1424

  • [Journal Article] スルホニル尿素薬の新たな標的分子2011

    • Author(s)
      柴崎忠雄, 他
    • Journal Title

      日本薬理学会雑誌

      Volume: 138 Pages: 1

  • [Journal Article] 新規標的分子Epac:インスリン分泌におけるEpac2Aの役割2011

    • Author(s)
      高橋晴美, 他
    • Journal Title

      月刊Mebio

      Volume: 4 Pages: 132-139

  • [Journal Article] インクレチンの分泌調節機構2011

    • Author(s)
      柴崎忠雄, 他
    • Journal Title

      日本臨床

      Volume: 69 Pages: 803-807

  • [Journal Article] インスリン分泌におけるEpac2Aの役割2011

    • Author(s)
      高橋晴美, 他
    • Journal Title

      Diabetes Journal

      Volume: 39 Pages: 151-157

  • [Presentation] インスリン分泌シミュレーターの研究開発2012

    • Author(s)
      柴崎忠雄, 他
    • Organizer
      次世代ナノ統合シミュレーションソフトウェアの研究開発/次世代生命体統合シミュレーションソフトウェアの研究開発公開シンポジウム
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2012-03-05
  • [Presentation] Role of actin dynamics in insulin secretion through Cdc42/N-WASP signaling2011

    • Author(s)
      Shibasaki T, Uenishi E, Takahashi H, Hamaguchi H, Seino S
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-15
  • [Presentation] Induction of incretin responsiveness from incretin-unresponsive clonal beta-cells by formation of pseudoislets2011

    • Author(s)
      Aini W, Iwasaki M, Ogura M, Shibasaki T, Minami K, Seino S
    • Organizer
      The 3rd Asian Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
    • Place of Presentation
      Beijing, China
    • Year and Date
      2011-07-23
  • [Presentation] Role of actin dynamics regulated by Cdc42/N-WASP signaling in insulin secretion2011

    • Author(s)
      Shibasaki T, et al
    • Organizer
      第71回アメリカ糖尿病学会
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      2011-06-26
  • [Presentation] インクレチンとSU薬によるインスリン分泌におけるEpac2/Rap1シグナルの役割2011

    • Author(s)
      高橋晴美、柴崎忠雄、高橋利匡、清野進
    • Organizer
      第54回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2011-05-21
  • [Presentation] Cdc42/N-WASPによるアクチンダイナミクスの制御とそのインスリン分泌における役割2011

    • Author(s)
      上西栄太、柴崎忠雄、高橋晴美、濱口ひとみ、大磯ユタカ、清野進
    • Organizer
      第54回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2011-05-21
  • [Presentation] Molecular mechanisms of insulin granule exocytosis2011

    • Author(s)
      Shibasaki T, et al
    • Organizer
      第54回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      札幌(招待講演)
    • Year and Date
      2011-05-19
  • [Presentation] Glucagon-like peptide 1(GLP-1)分泌におけるNoc2の役割2011

    • Author(s)
      岸本亜野, 他
    • Organizer
      第54回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2011-05-19
  • [Presentation] インスリン開口分泌におけるRab11およびそのエフェクターRip11の役割2011

    • Author(s)
      菅原健二, 他
    • Organizer
      第54回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2011-05-19
  • [Presentation] Interaction of cAMP and sulfonylurea through Epac2 in insulin secretion2011

    • Author(s)
      Takahashi H, Shibasaki T, Takahashi T, Seino S
    • Organizer
      XII Servier-IGIS Symposium
    • Place of Presentation
      Saint-Jean-Cap-Ferrat, France
    • Year and Date
      2011-04-02
  • [Book] Annual Review糖尿病・代謝・内分泌分担執筆「膵β細胞におけるEpac2Aの役割」2012

    • Author(s)
      高橋晴美, 他
    • Total Pages
      4-9(241)
    • Publisher
      中外医学社
  • [Book] 糖尿病学2011分担執筆「インスリン開口分泌におけるRim2αの役割」2011

    • Author(s)
      柴崎忠雄, 他
    • Total Pages
      17-25(146)
    • Publisher
      診断と治療社

URL: 

Published: 2013-06-26  

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