2010 Fiscal Year Annual Research Report
NHE3-CFTRイオン輸送複合体の機能異常による粘膜病変の分子病態
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21590332
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| Research Institution | Chubu University |
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Principal Investigator |
近藤 孝晴 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (20135388)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石黒 洋 名古屋大学, 総合保健体育科学センター, 教授 (90303651)
山本 明子 名古屋大学, 総合保健体育科学センター, 准教授 (60402385)
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| Keywords | CFTR / NHE3 / SLC26A6 / 小葉間膵管 / Cl^--HCO_3^-exchanger / HCO_3^-分泌 / 嚢胞性線維症 / 細胞内pH |
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| Research Abstract |
嚢胞性線維症(cystic fibrosis : CF)およびその関連疾患では、cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)の遺伝子変異による機能異常により、上皮膜組織の管腔内液が酸性化する。これには、CFTRと他のH^+/HCO_3^-トランスポータ(Na^+-H^+ exchanger : NHE3やCl^--HCO_3^-exchanger : SLC26A6)の機能連関の異常が関与していると考えられている。強制発現系を用いた研究により、SLC26A6 Cl^--HCO_3^-exchangerの活性はCFTRに依存し、両者は協調してHCO_3^-輸送を担うとされている。本年度は、モルモット及びSlc26a6ノックアウトマウスの膵臓から単離した小葉間膵管を用いてin vivoにおける機能連関を検討した。BCECFを用いて細胞内pHを測定し、アルカリ負荷後の管腔内Cl^-に依存するHCO_3^-分泌(Cl^--HCO_3^-exchange)を測定した。モルモット膵管及びワイルドタイプマウス(+/+)膵管では、cAMP刺激下のCl^-依存性HCO_3^-分泌は、CFTRinh-172(CFTRの阻害剤)を加えると増強された。Slc26a6(-/-)膵管では、CFTRinh-172を加えると逆にCl^-依存性HCO_3^-分泌が減少した。末梢の膵管では、腺房からのCl^-分泌によって管腔内のCl^-濃度が高く、導管細胞内のCl^-濃度は比較的高い。CFTRのHCO_3^-透過性はCl^-に比べて小さいため、この条件では、導管細胞管腔膜上のCFTRはHCO_3^-よりもCl^-を多く分泌してしまうが、SLC26A6によるCl^--HCO_3^-exchanerが代償していると考えられる。
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