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2011 Fiscal Year Annual Research Report

FANCJ欠損によるゲノム不安定性と細胞癌化への関与

Research Project

Project/Area Number 21590338
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

北尾 洋之  九州大学, 医学研究院, 准教授 (30368617)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 徳永 えり子  九州大学, 大学病院, 学術研究院 (50325453)
森田 勝  九州がんセンター, 消化器外科, 医長 (30294937)
掛地 吉弘  九州大学, 医学研究院, 准教授 (80284488)
Keywordsファンコニ貧血 / ゲノム不安定性 / FANCJ / BRCA1 / MLH1
Research Abstract

ファンコニ貧血(Fanconi Anemia, FA)はまれな小児遺伝性疾患で、骨髄不全、骨格異常、高発がん性が主な臨床症状である。細胞レベルでは、マイトマイシンC(MMC)やシスプラチンなどのDNA架橋剤にきわめて高感受性で、MMC処理後多数の染色体断裂を認めることが特徴的である。FAは単一の遺伝子欠損で引き起こされる疾患ではなく、現在15の相補群が見出されており、そのすべての原因遺伝子が同定されている。FA-A,-B,-C,-E,-F,-G,-L,-Mは核内で巨大なFAコア複合体を形成しており、この複合体依存的にFA-D2,FA-Iによって形成されるID複合体が活性化されモノユビキチン化される。FA-D2のモノユビキチン化は細胞のDNA架橋剤に対する耐性に必須である。2005年に同定されたFA-Jは以前に家族性乳がん原因遺伝子BRCA1と会合するDNAヘリケースとして同定されたBACH1/BRIP1と同一であった。FA-J細胞でFA-D2のモノユビキチン化は阻害されない。FA-JがDNA損傷部位においてFAコア複合体やID複合体などと協調して修復機能を発揮していることが示唆された。FA-Jは遺伝性非ポリポーシス大腸がん原因遺伝子MLH1とも会合していることが報告されており(Peng et al, EMBO J 26:3238-49(2007))、家族性乳がんにとどまらず、大腸がん、さらには他の散発性がん発症抑制にも深く関わっている可能性がある。本年度は、FA-J機能不全によるゲノム不安定性のメカニズムについてモデル細胞系による解析結果を論文として発表した(Kitao et al.Genes Cells 16:714-27(2011))。さらに大腸癌患者より得られた臨床検体を用いてFA-」発現解析を行い、がんにおけるFA-J発現と予後、5-FUによる術後化学療法の治療効果との関連についても論文として発表した(Nakanishi et al.Ann Surg Oncol in press)。また、5-FUの作用メカニズムについて、モデル細胞を用いた解析結果についても、論文として報告した(Fujinaka et al.DNA repair 11:247-58(2012))。

  • Research Products

    (11 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] ATR-Chk1 signaling pathway and homologous recombinational repairprotect cells from 5-fluorouracil cytotoxicity2012

    • Author(s)
      Fujinaka, et al
    • Journal Title

      DNA repair

      Volume: 11 Pages: 247-258

    • DOI

      10.1016/j.dnarep.2011.11.005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] FANCJ expression predicts the response to 5-fluorouracil-based chemotherapy in MLH1-proficient colorectal cancer2012

    • Author(s)
      Nakanishi, et al
    • Journal Title

      Annals of Surgical Oncology

      Volume: (In press)

    • DOI

      DOI:10.1245/s10434-012-2349-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Loss of Heterozygosity at BRCA1 Locus Is Significantly Associated with Aggressiveness and Poor Prognosis in Breast Cancer2012

    • Author(s)
      Okada, et al
    • Journal Title

      Annals of Surgical Oncology

      Volume: (In press)

    • DOI

      DOI:10.1245/s10434-011-2166-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] FancJ/Brip1 helicase protects against genomic losses and gains invertebrate cells2011

    • Author(s)
      Kitao, et al
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 16 Pages: 717-724

    • DOI

      DOI:10.1111/j.1365-2443.2011.01523.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evaluation of homologous recombinational repair in chicken Blymphoma cell line, DT402011

    • Author(s)
      Kitao, et al
    • Journal Title

      Methods in Molecular Biology

      Volume: 745 Pages: 293-309

    • DOI

      DOI:10.1007/978-1-81779-129-1_17

  • [Journal Article] Fanconi anemia : a disorder defective in the DNA damage response2011

    • Author(s)
      Kitao, Takata
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 93 Pages: 417-424

    • DOI

      DOI:10.1007/s12185-011-0777-z

  • [Presentation] Chk1-mediated S phase arrest and homologous recombinational repair protect cells from 5-FU cytotoxicity2011

    • Author(s)
      Kitao, et al
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-14
  • [Presentation] Involvement of FancJ and Msh2 in the cellular response to 5-FU-induced DNA damages2011

    • Author(s)
      Kitao, et al
    • Organizer
      23^<rd> Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium
    • Place of Presentation
      スペイン・バルセロナ
    • Year and Date
      2011-10-20
  • [Presentation] FancJ/Brip1 helicase protects against genomic losses and gains in vertebrate cells2011

    • Author(s)
      Kitao, et al
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011-10-05
  • [Presentation] 5-FUにより発生するDNA損傷に対する細胞応答機構2011

    • Author(s)
      北尾洋之, 他
    • Organizer
      第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-06-23
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.kyudai2geka.com/contents/kenkyu.html

URL: 

Published: 2013-06-26  

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