アルツハイマー病におけるトリプトファン代謝異常の分子機構

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590353
• Research Institution: 独立行政法人国立長寿医療研究センター
• Principal Investigator: 滝川 修 独立行政法人国立長寿医療研究センター, ラジオアイソトープ管理室, 室長 (70163342)
• Keywords: アルツハイマー病 / トリプトファン / IFN-γ / ミクログリア / アミロイドβペプチド

Research Abstract

アルツハイマー病(AD)は加齢に伴い急増する神経変性疾患であり、その予防法・治療法の開発は喫緊の社会的課題となっている。本研究の目的は、最近申請者らが見出したAD脳の海馬で生じている神経毒キノリン酸産生を伴うトリプトファン代謝異常(インドールアミン酸素添加酵素IDO誘導)、特に老人斑に集積するミクログリアによる本代謝異常の分子機構を解明し、ADの予防法や治療法の開発に資する新たな科学的・分子的基盤を提供することにある。これまでに申請者らは、ミクログリア(Mg)のモデル細胞であるTHP-1細胞や末梢血単球を使用し、本代謝異常(IDO誘導)が、老人斑の主成分であるAβ1-42による慢性的刺激と脳内で増加した炎症性サイトカインIFN-γによる刺激の相乗的作用によって惹起されることを明らかにしている。本研究では(1)Mg細胞膜上に存在するAβ1-42受容体の同定とその分子的性質の解明と、(2)IFN-γとの相乗的IDO誘導を惹起するAβ1-42受容体の細胞内シグナル伝達機構の解明行なう。
Mgと同じマクロファージ系のTHP-1細胞がAβ1-42とIFN-γとの相乗作用によりIDOが強く誘導される。従って、THP-1細胞膜上にAβ1-42を特異的に認識する受容体が存在すると考えられる。平成22年度に主に単純なオリゴマーを産生するとされるAβ1-42ΔE22を使用して検討したが、IFN-γとはIDO誘導において相乗作用を示さないことが判明した。一方、最近ヒトAD脳において老人斑を形成し神経毒性の本体は、Aβ1-42ではなく修飾されたプログルタミルAβ3-42(pAβ3-42)であることが報告された。平成23年度は、pAβ3-42とIFN-γによるIDO誘導の相乗作用をTHP-1細胞で確認し、しかもその相乗作用はAβ1-42よりかなり低濃度で生じることを明らかにした。これを受けて、THP-1細胞膜上に存在すると想定されるpAβ3-42受容体を、1)リガンド-受容体複合体を免疫沈降、2)SDS-PAGE分離、3)LS-MSによる同定で試みたが、免疫沈降で特異的なバンドを確認できなかった。

Research Products

• [Journal Article] Identification of novel kynurenine production-inhibiting benzenesulfonamide derivatives in cancer cells (2012)
  • Author(s): Nakano S, Takai K, Isaka Y, Takahashi S, Unno Y, Ogo N, Matsuno K, Takikawa O, Asai A.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 419 Pages: 556-561
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2012.02.059
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel candesartan derivatives as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors (2012)
  • Author(s): Matsuno K, Yamazaki H, Isaka Y, takai K, Unno Y, Ogo N, Ishikawa Y, Fujii S, Takikawa O, Asai A
  • Journal Title: Med.Chem.Comm. Volume: 3 Pages: 475-479
  • DOI: 10.1039/c2md00278g
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Indoleamine-2,3-dioxygenase, an immunosuppressive enzyme that inhibitsnatural killer cell function, as a useful target for ovarian cancer therapy (2012)
  • Author(s): Wang D, Saga Y, Mizukami H, Sato N, Nonaka H, Fujiwara H, Takei Y, Machida S, Takikawa O, Ozawa K, Suzuki M
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 40 Pages: 929-934
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1295
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vascular endothelial expression of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 forms a positive gradient towards the feto-maternal interface (2011)
  • Author(s): Blaschitz A, Gauster M, Fuchs D, Lang I, Maschke P, Ulrich D, Karpf E, Takikawa O, Schimek MG, Dohr G, Sedlmayr P
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 6 Pages: e21774
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0021774
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アルツハイマー病モデルAPP/Tauマウスの脳組織における脂質メタボローム解析 (2012)
  • Author(s): 田島陽子、前川京子、村山真由子、石川将己、徳江繭子、最上(西巻)知子、中西広樹、池田和貴、有田誠、田口良、キョウ建生、奥野海良人、新飯田俊平、滝川修、斉藤嘉朗
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] アルツハイマー病モデルAPP/Tauマウスにおける血漿の脂質メタボローム解析 (2012)
  • Author(s): 石川将己、前川京子、田島陽子、村山真由子、徳江繭子、最上(西巻)知子、中西広樹、池田和貴、有田誠、田口良、キョウ建生、奥野海良人、新飯田俊平、滝川修、斉藤嘉朗
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 反応性アストロサイトによるアミロイドβペプチド産生機構 (2011)
  • Author(s): 奥野海良人、張桂琴、吉見立也、三河隆太、高柳亜紀子、滝川修
  • Organizer: 第33回日本トリプトファン研究会
  • Place of Presentation: 船橋
  • Year and Date: 20111203-04
• [Presentation] 内因性神経毒キノリン酸で誘導される反応性アストロサイトによるアミロイドβペプチド産生 (2011)
  • Author(s): 張桂琴、奥野海良人、吉見立也、三河隆太、高柳亜紀子、滝川修
  • Organizer: 第33回日本トリプトファン研究会
  • Place of Presentation: 船橋
  • Year and Date: 20111203-04
• [Presentation] Development of prophylaxis and therapy for vascular dementia by anti-E-selectin antibody using the mouse model (2011)
  • Author(s): Adachi K, Kunimoto S, Takeda K, Ohtani T, Watanabe A, Takikawa O, Maruyama W, Wakita H
  • Organizer: The Asia-Pacific Interdisciplinary Research Conference 2011
  • Place of Presentation: 豊橋
  • Year and Date: 20111100
• [Presentation] Astrocytes but not neurons are responsible for the hippocampal increase of amyloid ss peptide induced by neurotoxin quinolinic acid (2011)
  • Author(s): Okuno A, Zhang G, Yokoi H, Takikawa O
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • Place of Presentation: Paris, France
  • Year and Date: 20110700
• [Presentation] 反応性アストロサイトによるAβ産生-アルツハイマー病のアミロイド代謝異常に関する新知見 (2011)
  • Author(s): 滝川修、奥野海良人、張桂琴、横井寛、吉見立也
  • Organizer: 日本基礎老化学会第34回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20110615-17
• [Presentation] キノリン酸によるアミロイドβペプチドの増加機構-神経細胞ではなく反応性アストロサイトに因る (2011)
  • Author(s): 奥野海良人、張桂琴、横井寛、吉見立也、滝川修
  • Organizer: 日本基礎老化学会第34回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20110615-17
• [Presentation] Detection of urine, blood, and brain biomarkers for Alzheimer's disease by capillary electrophoresis/mass spectrometry (CE-MS)-based metabolomic analysis (2011)
  • Author(s): Takikawa O, Niida S, Soga T
  • Organizer: Seventh International Conference of the Metabolomics Society
  • Place of Presentation: Cairns, Australia
  • Year and Date: 20110600
• [Presentation] CE/MSメタボロミクスによるアルツハイマー病の尿、血液及び脳バイオマーカーの検出 (2011)
  • Author(s): 滝川修、新飯田俊平、曽我朋義
  • Organizer: 第6回メタボロームシンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2011-10-13
• [Presentation] 内在性神経毒キノリン酸による海馬アミロイドβペプチドの増加機構:神経細胞ではなく反応アストロサイトに因る (2011)
  • Author(s): 滝川修、奥野海良人、張桂琴、横井寛、吉見立也、三河隆太
  • Organizer: 第84回日本生化学大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 反応性アストロサイトによるアミロイドβペプチド産生 (2011)
  • Author(s): 吉見立也、張桂琴、奥野海良人、横井寛、三河隆太、滝川修
  • Organizer: 第84回日本生化学大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Presentation] アルツハイマー病根本治療薬の開発を目指して (2011)
  • Author(s): 滝川修
  • Organizer: 第47回シグナル伝達医学グローバルCOE学術講演会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2011-08-12
• [Presentation] 反応性アストロサイトによるアミロイドβペプチド産生 (2011)
  • Author(s): 張桂琴、奥野海良人、横井寛、吉見立也、滝川修
  • Organizer: 日本基礎老化学会第34回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-06-16