Drs/GADD34による細胞生存制御と癌の悪性化

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590437
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 井上 寛一 Shiga University of Medical Science, 医学部, 准教授 (30176440)
• Keywords: 癌抑制遺伝子 / ストレス応答 / アポトーシス / オートファジー

Research Abstract

遺伝子KO細胞を中心として、Drs/GADD34によるストレス環境下での細胞生存制御機構を解析し以下の成果を得た。
1.DrsKO MEF細胞がグルコース飢餓条件下においてアポトーシスを誘導することを見出した。このアポトーシスはmTOR阻害剤ラパマイシンによって阻害された。またDrsKO細胞ではグルコース枯渇時にmTOR下流のS6蛋白のリン酸化の抑制が認められなかったことから、DrsはmTOR経路男抑制を介してエネルギー枯渇時の細胞生存に関わっていると考えられる。さらに、Drsがストレス応答蛋白GADD34との結合を介してTSC1/2と複合体を形成することを見い出した。DrsとGADD34との結合には両蛋白の機能ドメインであるスシモチーフ(Drs)とPP1結合ドメイン(GADD34)が重要であった。
2.低酸素培養条件下でも同様の実験を行い、Drsは低酸素下での細胞生存にもmTOR経路の抑制を介して重要な果たしていることを明らかにした。
3.DrsKO細胞ではWT細胞に比べて解糖系の働きが亢進し、グルコース消費量、乳酸産生量が増加していることを新たに見出した。
4.GADD34がmTOR経路を介してウイルス増殖の抑制に関与していることを明らかにしてきたが、さらに我々はDrsKO細胞においてもWT細胞に比べてVSV,HSVなどのウイルス増殖が亢進することから、Drsも癌だけでなくウイルス増殖の制御にも関与していることを見出した。
これらの結果から、Drsはエネルギー枯渇、低酸素、ウイルス感染など様々なストレスに対する細胞応答に重要な役割をはたしていること、またDrsはストレス応答蛋白GADD34を介してmTOR経路の制御にも関与していることが明らかになってきた。

Research Products

• [Journal Article] Downregulation of drs tumor suppressor gene in highly malignant human pulmonary neuroendocrine tumors (2009)
  • Author(s): Shimakage, M., Kodama, K., Kawahara, K., Kim, C.J., Ikeda, Y., Yutsudo, M., Inoue, H.
  • Journal Title: Oncology Reports 30 Pages: 1343-1348
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclin D1b variant prpmotes cell invasiveness independent of binding to CDK in human bladder cancer cells (2009)
  • Author(s): Kim, C.J., Nishi, K., Isono, T., Okuyama, Y., Tambe, Y., Okada, Y., Inoue, H.
  • Journal Title: Molecular Carcinogenesis 48 Pages: 953-964
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Drs tumor suppressor is involved in the maturation process of autophagy induced by low serum (2009)
  • Author(s): Tambe, Y., Yamamoto, A., Isono, T., Chano, T., Fukuda, M., Inoue, H.
  • Journal Title: Cancer Letters 283 Pages: 74-83
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of cell invasiveness by periostin via TAB1/TAK1 (2009)
  • Author(s): Isono, T., Kim, C.J., Ando, Y., Sakurai, H., Okada, Y., Inoue, H.
  • Journal Title: Int.J.Oncol. 35 Pages: 425-432
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of the drs tumor suppressor gene in cell survival under energy depletion (2009)
  • Author(s): Hirokazu Inoue, Tokuhiro Chano, Yukihiro Tambe
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20091000
• [Presentation] Activity of novel RBCC1 molecular cascade involving RB1 and p53 correlates with prognosis of breast cancers (2009)
  • Author(s): Tokuhiro Chano, Kaichiro Ikebuchi, Yasuhiko Tomita, Hitosuke Tameno, Yasuko Ochi, Kahori Minami, Hirokazu Inoue, Takahiro Isono, Masao Saitoh, Hidetoshi Okabe
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Year and Date: 20090000
• [Presentation] Functional analysis of variant cyclin D1b on the enhancement of cell invasiveness in bladder cancer cells (2009)
  • Author(s): Chul Jang Kim, Takahiro Isono, Yukihiro Tambe, Yusaku Okada, Hirokazu Inoue
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Year and Date: 20090000
• [Presentation] Suppression of viral replication by the drs tumor suppressor (2009)
  • Author(s): Yukihiro Tambe, Hirokazu Inoue
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Year and Date: 20090000