CD28,ICOSを介する補助シグナルとT細胞免疫応答

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590541
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 安部 良 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (20159453)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小川 修平 東京理科大学, 生命科学研究所, 助教 (20385553)
• Keywords: 免疫学 / T細胞 / 補助シグナル / シグナル伝達 / 移植 / アポトーシス / サイトカイン / 寛容

Research Abstract

T細胞の活性化・機能発現には抗原特異的なシグナルに加えて、補助シグナル分子を介するシグナルが非常に重要であり、その中でも、CD28ファミリー分子は初期の活性化やサイトカイン産生、エフェクター細胞の機能発現において最も重要である。そこでCD28ファミリー分子を介するシグナル伝達経路の解析と生体内でのT細胞の反応におけるCD28ファミリー分子の役割を同時に解析する方法として、CD28及びICOSの細胞内領域に変異を持つ変異補助シグナル分子を発現するトランスジェニックマウス(Tg)を作製した。
CD28及びICOSは細胞内領域に酵素活性を持っておらず、細胞内領域に様々な分子をリクルートすることによりシグナルを伝達することが明らかとなっている。CD28細胞内領域の各種変異TgマウスのT細胞を抗CD28抗体で刺激したところ、YMNMモチーフのYをFに置換した場合、CD28のチロシンリン酸化がほとんど見られなくなり、ERKやAktのリン酸化誘導が減弱した。この結果からCD28細胞内領域にはチロシン残基は4つ存在しているが、YMNMモチーフのYがチロシンのリン酸化に必須であることが明らかとなった。また、このYF変異CD28を発現するT細胞は、抗TCR抗体と抗CD28抗体で刺激した際の増殖やIL-2産生が野生型CD28を発現するT細胞と比較し減弱することが明らかとなった。一方、Lckが結合しCD28のチロシンリン酸化に重要であるとされていたC末側のPxxPモチーフに変異を導入した場合、チロシンのリン酸化には変化が見られなかったものの、T細胞の増殖やIL-2産生は減弱した。従って、CD28の補助シグナルにはCD28のチロシンリン酸化に依存する経路とそうでない経路があることが示唆され、それぞれ、YMNMモチーフとC末側PxxPモチーフが重要な役割を果たしていることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Potential role of host effector memory CD8+ T cells in marrow rejection after mixed chimerism induction in cynomolgus monkeys. (2010)
  • Author(s): Setoguchi, K., Kishimoto, H., Kobayashi S., Shimmura H., Ishida, H., Toki, D., Suzuki, T., Ohnuki, K., Tate, Y., Fujioka, S., Abe, R., Tanabe, K.
  • Journal Title: Transpl.Immunol. Volume: 23 Pages: 194-203
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD8^+T細胞の活性化とCD28 (2010)
  • Author(s): 小川修平
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 53(6) Pages: 562-568
• [Presentation] 骨髄キメラ誘導時のアロ骨髄生着段階における骨髄中ドナーT細胞の役割 (2010)
  • Author(s): 柏原裕樹、岸本英博、鈴木利宙、田邊一成、飯田祥一、安部良
  • Organizer: 第46回日本移植学会
  • Place of Presentation: 京都みやこめっせ
  • Year and Date: 20101020-20101022
• [Presentation] Induction of anti-tumor immune response by combination therapy with chemotherapy and adoptive transfer of T cells. (2010)
  • Author(s): Ishizaki, J., Abe, R., Kishimoto H., Suzuki, T., Tanabe, K.
  • Organizer: 69^<th> Annual Meeting of the Japanese Cancer As sociation.
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 リーガロイヤルホテル大阪
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] Antigen-specific CD4+ effector T cells : Analysis of factors regulating clonal expansion, cytokine production and high dose suppression (2010)
  • Author(s): Ohnuki, K., Akashi, T., Murasaki, S., Kobayashi, S., Watanabe S., Ogawa, S., Abe, R.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 20100823-20100827
• [Presentation] Localization of Bcl10 during T-APC interaction. (2010)
  • Author(s): Miura, S., Ohnuki, K., Watanabe, S., Kobayashi, S., Ogawa, S., Abe, R.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 20100823-20100827
• [Presentation] Ex-vivo expanded DCs traffic to allogenic recipient thymus and induced donor specific central tolerance. (2010)
  • Author(s): Yamano, T., Abe, R., Kishimoto, H.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 20100823-20100827
• [Presentation] The requirement for IL7 signaling in the maintenance of IL7Rα+ early effector CD8+ T cells during the anti-tumor immune response induced by lymphopenia-induced proliferation and CD28 signaling. (2010)
  • Author(s): Suzuki, T., Ishizaki, J., Oshima, Y, Kishimoto, H., Abe, R.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 20100823-20100827
• [Presentation] Effect of lymphopenia-induced proliferation on central tolerance in mixed hematopoietic chimeras. (2010)
  • Author(s): Tashiro, Y., Hasegawa, H., Motoi, Y., Watanabe, S., Kobayashi S., Suzuki, T., Kishimoto, H., Abe, R.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 20100823-20100827
• [Presentation] Different requirements for induction of the CD28-mediated signal transduction pathway in naive vs activated T cells. (2010)
  • Author(s): Ogawa, S., Watanabe, S., Inutake, Y., Sakurai, Y., Katayama, A., Abe, R.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 20100823-20100827
• [Presentation] Regulation of CD28 tyrosine phosphorylation and functions induced by its interaction with natural ligand. (2010)
  • Author(s): Katayama, A., Sakurai, Y., Ogawa, S., Watanabe, S., Abe, R.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 20100823-20100827
• [Presentation] Role of CD28 expressed on host T cells in pathogenesis of chronic GVHD. (2010)
  • Author(s): Akieda, Y., Ogawa, S., Fujimura, K., Oka, T., Watanabe, S., Hara, Y., Kishimoto, H., Abe, R.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 20100823-20100827
• [Presentation] Molecular interactions of CD28 cytoplasmic domains with Gads and its domain-deficient mutants. (2010)
  • Author(s): Sunahashi, T., Nakamura, K., Morii, M., Noda, M., Uchiyama, S., Higo, K., Abe, R., Fukui K., Oda, M
  • Organizer: The 10^<th> Annual Meeting of the Protein Science Society of Japan
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 20100616-20100618
• [Presentation] Ex-vivo expanded DCs home to the thymus and induce donor-specific negative selection. (2010)
  • Author(s): Kishimoto, H., Yamano, T., Watanabe, S., Hasegawa, H., Suzuki, T., Abe, R., Tahara, H., Nitta, T., Ishimaru, N., Sprent, J.
  • Organizer: 第20回Kyoto T Cell Conference.
  • Place of Presentation: 京都芝蘭会館
  • Year and Date: 20100604-20100605
• [Presentation] The role of IL7 signaling for the expansion of IL7Rα+ early effector CD8+ T cells during the anti-tumor immune response accompanied by lymphopenia induced proliferation. (2010)
  • Author(s): Suzuki, T., Kishimoto, H., Abe, R.
  • Organizer: 第20回Kyoto T Cell Conference.
  • Place of Presentation: 京都芝蘭会館
  • Year and Date: 20100604-20100605
• [Presentation] Central tolerance induction by adoptive transfer of donor dendritic cells. (2010)
  • Author(s): Yamano, Y., Goto, M., Abe, R., Kishimoto, H.
  • Organizer: 97^<th> Annual Meeting The American Association of Immunologists.
  • Place of Presentation: Baltimore, Maryland, USA
  • Year and Date: 20100507-20100511
• [Presentation] T細胞補助シグナル:ベンチから臨床へ (2010)
  • Author(s): 安部良
  • Organizer: 第83回発生工学・疾患モデル研究会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所
  • Year and Date: 2010-10-22