CD28,ICOSを介する補助シグナルとT細胞免疫応答

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590541
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 安部 良 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (20159453)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小川 修平 東京理科大学, 生命科学研究所, 助教 (20385553)
• Keywords: 免疫学 / T細胞 / 補助シグナル / シグナル伝達 / 移植 / アポトーシス / サイトカイン / 寛容

Research Abstract

T細胞の活性化・機能発現には抗原特異的なシグナルに加えて、補助シグナルが重要であり、中でもCD28ファミリー分子が最も重要な役割を果たしている。CD28ファミリー分子であるCD28及びICOSの細胞内領域に変異を持つトランスジェニックマウス(Tg)を作製し、CD28及びICOSを介するシグナルの役割について検討した。また、GVH病の動物モデルを用いてin vivoにおけるCD28シグナルの役割について検討した。
CD28補助シグナルは、T細胞増殖因子であるIL-2の産生を強力に促進する。一方、ICOSのIL-2産生誘導能は弱い。そこでICOS細胞内領域の機能的モチーフであるYMFMモチーフをCD28が有するYMNMモチーフに置換した、ICOS YMNM-TgマウスのT細胞をTCRとICOSに刺激をしたところ、CD28刺激とは異なり、強いIL-2産生は誘導されなかった。さらに、ICOS分子の細胞内領域をCD28の細胞内領域に置換した、ICOS-CD28 chimera-TgマウスのT細胞でも強いIL-2産生は誘導されなかった。以上から、CD28の強いIL-2産生誘導能には、細胞内領域のみならず、細胞膜貫通領域や細胞外領域も関与している可能性が示唆された。
変異CD28を発現するTgマウスをドナーとし、急性GVH病の動物モデルを誘導したところ、WT CD28を発現するマウス以外は急性GVH病が発症しなかったことから、CD28細胞内領域の変異を導入したいずれのモチーフも急性GVH病の誘導に重要であることが明らかとなった。また、細胞内領域を欠失した変異CD28を発現するマウスをホストに慢性GVH病を誘導したところ、野生型をホストとした場合は見られない全身性強皮症様症状が誘導された。今後、この病状の変化を明らかにすることで、強皮症様症状に関わるメカニズムを明らかにする計画である。

Research Products

• [Journal Article] The transcription factor AP-1 is involved in ICOS gene expression downstream of TCR/CD28 signaling and cytokins receptor signaling (2012)
  • Author(s): Watanabe, M., Nakajima, S., Ohnuki, K., Ogawa, S., Yamashita, M., Nakayama, T., Murakami, Y., Tanabe, K., Abe, R.
  • Journal Title: Eur.J.Immunol. Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The functional relationship between CD28 YMNM and PxxP motifs in CD28-mediated costimulation (2011)
  • Author(s): Ogawa, S., Sakurai, Y., Katayama, A., Shigeta, M., Yoshida, N., Horibe, C., Gamoh S., Ohtsuka, S., Maruyama, H., Iida, M., Hiruta, T., Abe, R
  • Organizer: 第40回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ
  • Year and Date: 20111127-20111129
• [Presentation] The Role of IL7 signaling for the maintenance and functional alteration of IL7Ra+ early effector CD8+ T cells during the anti-tumor immune response, accompanied by lymphopenia induced proliferation (2011)
  • Author(s): Suzuki, T., Kishimoto, H., Abe, R
  • Organizer: 第40回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ
  • Year and Date: 20111127-20111129
• [Presentation] CD28-mediated signaling through tyrosine phosphorylation-dependent and -independent pathways (2011)
  • Author(s): Ogawa, S., Sakurai, Y., Katayama, A, Kishimoto, H., T., Abe, R
  • Organizer: 第21回Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 京都平安ホテル
  • Year and Date: 20110610-20110611
• [Presentation] The role of Interleukin-7 on maintenance and functional alteration of tumor antigen specific CTLs, accompanied by lymphopenia induced proliferation (2011)
  • Author(s): Suzuki, T., Kishimoto, H., Abe, R.
  • Organizer: 第21回Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 京都平安ホテル
  • Year and Date: 20110610-20110611
• [Presentation] CD28細胞内領域とアダプター分子Gads SH2及びGrb2 SH2との分子間相互作用解析 (2011)
  • Author(s): 肥後邦武、砂橋朗進、森井尚之、池上貴久、伊倉貞吉、伊藤暢聡、安部良、織田昌幸
  • Organizer: 第11回日本蛋白質科学会年会
  • Place of Presentation: ホテル阪急エキスポパーク
  • Year and Date: 20110607-20110609
• [Book] T細胞の活性化におけるTCRシグナルとCD28シグナル (2011)
  • Author(s): 安部良、三浦幸子、竹田圭
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 臨床免疫・アレルギー科、科学評論社
• [Book] 補助シグナル分子(CD28/CD80、86、CTLA-4)、Animal Models免疫疾患-疾患モデルの作製と利用 (2011)
  • Author(s): 安部良
  • Total Pages: 5
  • Publisher: (株)エル・アイ・シー