全身炎症モデルにおける多能性前駆細胞の同定および急性・慢性炎症性疾患への応用研究

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590589
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 山本 誠士 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 助教 (10456361)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 服部 裕一 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 教授 (50156361) ; 長井 良憲 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 准教授 (30431761)
• Keywords: 骨髄由来多能性前駆細胞 / 再生医療 / 炎症

Research Abstract

本研究は、敗血症病態における骨髄から動員されると考えられる骨髄由来多能性前駆細胞(bone marrow derived pluripotent progenitor ceHs; BMDPPCs)を血液中に増加させ、急性肺傷害などの臓器傷害部位に誘導する新規治療原理を提案することを目的としている。これまでに我々は、敗血症病態で出現する幼若球と評価されている白血球系の中に、抗cytokeratin抗体陽性(上皮性)の特徴を持つ細胞を見出している。これらの細胞は、2型肺胞上皮細胞や血管内皮細胞に分化する可能性が考えられ、あるいは2型肺胞上皮細胞や血管内皮細胞に対し生存を促す作用があると考えられた。平成23年度までに、LPS誘導敗血症モデル肺において、細胞表面抗原の違いにより少なくとも2種類のBMDPPCsの存在が考えられた。FACSを用いた解析の結果、CD34陰性BMDPPCsは非常にacuteに動員される(敗血症惹起後1時間以内)ことが明らかとなった。一方、CD34陽性のBMDPPCsは、CD34陰性BMDPPCsよりも動員が遅いことが確認された。2種類のBMDPPCsを培養した結果、CD34陽性のBMDPPCsのみ培養が可能で、貧食能を有することも観察された。免疫細胞化学による表面抗原の解析結果から、CD34陽性細胞はマクロファージ系抗原を示さず、増殖能および分化能を有する可能性が示唆された。同定された2種類のBMDPPCsをGFPマウスからFACSによって単離し、敗血症を惹起した野生型マウスに投与したが、炎症状態の肺にはほとんどリクルートされず、他の網内系組織等でトラップされていることが示唆された。現在までに、急性心筋梗塞モデルなどで傷害部位にリクルートされる単球/マクロファージは脾臓がリザーバーとなっていることが示唆されているので、本研究で同定したBMDPPCsは脾臓を一時的な待機場所としているのかも検討した。腓摘モデル等の検討結果から、BMDPPCsは脾臓を経由せず、骨髄から直接リクルートされることが強く示唆された。今後は骨髄から直接BMDPPCsを単離し、炎症肺にダイレクトに投与する方法やex vivo系による経時的な可視化の系を構築することによってBMDPPCsの可能性を検討したい。

Research Products

• [Journal Article] High glucose-induced apoptosis in human coronary artery endothelial cells involves up-regulation of death receptors (2011)
  • Author(s): Kageyama S, Yokoo H, Tomita K, Kageyama-Yahara N, Uchimido R, Matsuda N, Yamamoto S, Hattori Y
  • Journal Title: Cardiovasc Diabetol Volume: 10 Pages: 73
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dose-dependent modulatory effects of insulin on glucose-induced endothelial senescence in vitro and in vivo : a relationship between telomeres and nitric oxide (2011)
  • Author(s): Matsui-Hirai H, Hayashi T, Yamamoto S, Ina K, Maeda M, Kotani H, Iguchi A, Ignarro LJ, Hattori Y
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther Volume: 337 Pages: 591-599
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful treatment of acute lung injury with pitavastatin in septic mice : potential role of glucocorticoid receptor expression in alveolar macrophages (2011)
  • Author(s): Takano K, Yamamoto S, Tomita K, Takashina M, Yokoo H, Matsuda N, Takano Y, Hattori Y
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther Volume: 336 Pages: 381-390
  • Peer Reviewed
• [Presentation] EMPs behave as the bioactive carrier in inflammatory condition. The Second Pacific Symposium on Vascular Biology (2011)
  • Author(s): Yamamoto S, Azuma E, Muramatsu M, Yanagibashi T, Ikutani M, Nagai Y, Takatsu K, Miyazaki K, Dohmoto M, Matsuda N, Niida S, Hattori Y
  • Organizer: The Second Pacific Symposium on Vascular Biology
  • Place of Presentation: Jeju, Korea
  • Year and Date: 20111030-20111102
• [Presentation] Endothelial microparticles behave as a bioactive carrier in the cellular interaction (2011)
  • Author(s): Yamamoto S, Azuma E, Yanagibashi T, Ikutani M, Nagai Y, Takatsu K, Miyazaki K, Dohmoto M, Muramatsu M, Niida S, Hattori Y
  • Organizer: The 19th Annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization/The 1st Asia-Pacific Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 20110908-10
• [Presentation] 脳微小血管ペリサイトはどこから発生するのか (2011)
  • Author(s): 山本誠士
  • Organizer: 平成23年筋生理の集い
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-12-17
• [Presentation] Elucidation of the nature of the endothelial microparticles (2011)
  • Author(s): Yamamoto S, Azuma E, Yanagibashi T, Ikutani M, Nagai Y, Takatsu K, Miyazaki K, Dohmoto M, Muramatsu M, Niida S, Hattori Y
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-15
• [Presentation] Analysis of the multifunctional macrophages in mouse angiogenesis model (2011)
  • Author(s): Azuma E, Yamamoto S. Hattori Y, Muramatsu M, Niida S
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-15
• [Presentation] Endothelial microparticles (EMP)の生物活性の解析 (2011)
  • Author(s): 山本誠士, 東英梨月, 柳橋努, 生谷尚士, 長井良憲, 高津聖志, 宮崎賢治, 堂本光子, 村松昌, 新飯田俊平, 服部裕一
  • Organizer: 第21回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2011-12-02
• [Presentation] 脳血管内皮細胞由来EMPのin vitro産生系の確立と疾患biomarkerおよびbioactive carrierとしての検討 (2011)
  • Author(s): 山本誠士, 東英梨月, 村松昌, 柳橋努, 生谷尚士, 長井良憲, 高津聖志, 宮崎賢治, 堂本光子, 新飯田俊平, 服部裕一
  • Organizer: 第52回日本脈管学会総会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2011-10-21
• [Presentation] EMPのbioactive carrierという側面からの解析 (2011)
  • Author(s): 山本誠士, 東英梨月, 柳橋努, 生谷尚士, 長井良憲, 高津聖志, 宮崎賢治, 堂本光子, 村松昌, 新飯田俊平, 服部裕一
  • Organizer: 第62回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2011-09-29
• [Presentation] Endothelial microparticles (EMP)のin vitro産生系の確立と炎症biomarkerおよびbioactive carrierとしての検討 (2011)
  • Author(s): 山本誠士, 東英梨月, 柳橋努, 生谷尚士, 長井良憲, 高津聖志, 宮崎賢治, 堂本光子, 村松昌, 新飯田俊平, 服部裕一
  • Organizer: 第53回日本平滑筋学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-08-03
• [Presentation] Endothelial microparticlesの疾患バイオマーカーとしての可能性の検討 (2011)
  • Author(s): 山本誠士, 東英梨月, 柳橋努, 生谷尚士, 長井良憲, 高津聖志, 宮崎賢治, 堂本光子, 村松昌, 新飯田俊平, 服部裕一
  • Organizer: 第32回日本循環制御学会総会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2011-06-10
• [Presentation] 神経発生期における脳微小血管網を被覆するペリサイトの起源 (2011)
  • Author(s): 山本誠士, 村松昌, 東英梨月, 堂本光子, 高野健一, 喜多紗斗美, 岩本隆宏, 小室一成, 新飯田俊平, 澁谷正史, 松田直之, 服部裕一
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Book] 閉鎖血管系(総論)(血管生物医学事典) (2011)
  • Author(s): 山本誠士
  • Total Pages: 2-3
  • Publisher: 朝倉書店
• [Book] 壁細胞(ペリサイト)(血管生物医学事典) (2011)
  • Author(s): 山本誠士
  • Total Pages: 18-19
  • Publisher: 朝倉書店
• [Book] 脳血管系とBBB(血管生物医学事典) (2011)
  • Author(s): 山本誠士
  • Total Pages: 22-24
  • Publisher: 朝倉書店
• [Book] 無血管組織(血管生物医学事典) (2011)
  • Author(s): 村松昌, 山本誠士
  • Total Pages: 44-46
  • Publisher: 朝倉書店
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/pharma/index.html