2010 Fiscal Year Annual Research Report
大腸筋線維芽細胞由来IL-24を標的とした新たなIBD治療法開発の基礎検討
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21590809
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
安藤 朗 滋賀医科大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90252395)
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| Keywords | IL-24 / 炎症性腸疾患 / 遺伝子治療 |
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| Research Abstract |
IL-24の産生誘導機構については、ほとんど明らかになっていない。前年度からの研究において、炎症性腸疾患患者の病変粘膜でα-SMA陽性の大腸筋線維芽細胞からのIL-24の産生を見いだしたことから、今年度は、ヒト大腸より単離した筋線維芽細胞を用いて、IL-24の産生誘導機構について検討した。さまざまな炎症性サイトカインのなかでも、IL-1βに特に強いIL-24誘導作用を認め、さらにアデノウイルスを用いてdominant negative c-Junを導入すると、IL-1βの効果は著明に阻害された。また、IL-1βはヒト大腸筋線維芽細胞のMAPキナーゼおよびPI3キナーゼの活性化を誘導し、MAPキナーゼとPI3キナーゼの阻害剤がAP-1の活性化を抑制したことから、IL-1βはMAPキナーゼ、PI3キナーゼの活性化を介したAP-1の活性化を通してIL-24を誘導していることが明らかになった。また、その効果は転写レベルと転写後のレベルでのコントロールを受けていた。すなわち、プロモーター活性の増強とp38MAPキナーゼ依存性のIL-24 mRNA安定化の誘導がその機序であった。一方、IL-24Rは大腸上皮細胞に発現していることが明らかになり、ヒト大腸上皮細胞にIL-24を添加するとMAPキナーゼ、JAK1/STAT3の活性化が誘導されムチンの産生が誘導された。これらのことから、炎症性腸疾患病変粘膜では、IL-1βの刺激に反応してIL-24が筋線維芽細胞から誘導され、そのIL-24は上皮細胞のIL-24Rを介してムチンの産生を誘導することにより防御的な作用を発揮していることが明らかになった。今後アデノウイルスベクターを用いてIL-24を投与することにより、実験大腸炎に対する効果を検討していく予定である。
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