C型慢性肝炎の肝内マイクロRNA発現とIFN・リバビリンの治療効果

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590856
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 榎本 大 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (20423874)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 河田 則文 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30271191) ; 田守 昭博 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30291595)
• Keywords: C型慢性肝炎 / マイクロRNA / インターフェロン / リバビリン

Research Abstract

具体的内容:C型慢性肝炎の肝生検組織よりマイクロアレイを用いてマイクロRNA(miRNA)発現の網羅的解析を行なった。肝線維化軽度群(F1/F2)では肝線維化進行群(F3/F4)に比較して、miR-422aなどの発現が有意に低下し、miR-199a-5p/199a-3pやmiR-221/miR-222などの発現が有意に亢進し、その結果はリアルタイムPCRでも確認できた。またmiR-222の発現は2種類のマウス肝線維化モデルにおいても、肝線維化の進展とともに亢進していた。さらに初代培養マウス星細胞、ヒト不死化星細胞株においても、miR-222の発現は亢進していた。その発現はTNF-α、TGF-αなど炎症性サイトカンによって促進され、NF-κB阻害剤によって抑制された。miR-222発現はWST1アッセイで不死化星細胞株の増殖に影響を与えなかった。miR-222は標的遺伝子の一つであるCDKN1B(p27^<kip1>)の3'-UTRに結合しその蛋白発現を調節し、コラーゲン1A1の発現を誘導し、MMP-1の発現を抑制した。
意義、重要性:C型慢性肝炎においてmiR-222が肝線維化の進展に関与する可能性が示された。miRNAは血中ではエキソソームで安定した状態で存在すると言われているので、血清中でのアッセイ系を確立すれば肝線維化バイオマーカーとしても利用可能かも知れない。miR-222発現は不死化星細胞株の増殖に影響を与えなかったので機序につき更なる検討は必要であるが、この研究が肝線維化の分子機構解明の一助になれば、新規治療薬の開発にも繋がることが期待される。miR-222と肝発癌との関連も示唆されており、線維化と発癌の関係を理解する上でも重要と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] MicroRNA-221/222 upregulation indicates the activation of stellate cells and the progression of liver fibrosis (2012)
  • Author(s): Ogawa T, Enomoto M, Fujii H, Sekiya Y, Yoshizato K, Ikeda K, Kawada N
  • Journal Title: Gut Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Response-guided therapy for patients with chronic hepatitis who have high viral loads of hepatitis C virus genotype 2 (2012)
  • Author(s): Yamaguchi Y, Tamori A, Tanaka Y, Iwai S, Kobayashi S, Fujii H, Morikawa H, Hagihara A, Enomoto M, Kawada N
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: (印刷中)
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2011.00956.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mosapride Citrate on Gastric Emptying in Interferon-Induced Gastroparesis (2012)
  • Author(s): Kawamura E, Enomoto M, Kotani K, Hagihara A, Fujii H, Kobayashi S, Iwai S, Morikawa H, Kawabe J, Tominaga K, Tamori A, Shiomi S, Kawada N
  • Journal Title: Dig Dis Sci Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Could trastuzumab suppress hepatitis C virus in a patient with chronic hepatitis and breast cancer? (2011)
  • Author(s): Tamori A, Kawajiri H, Takashima T, Motoyama H, Morikawa H, Enomoto M, Hirakawa K, Kawada N
  • Journal Title: Am J Gastroenterol Volume: 106 Pages: 1865-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Favorable factors for re-treatment with pegylated interferon α2a plus ribavirin in patients with high viral loads of genotype 1 hepatitis C virus (2011)
  • Author(s): Tamori A, Kioka K, Kurai O, Sakaguchi H, Enomoto M, Fujii H, Kobayashi S, Iwai S, Morikawa H, Yamaguchi S, Kawasaki Y, Oka H, Tanaka Y, Kawada N
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 41 Pages: 1169-77
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High prevalence of hepatitis C virus infection in Airin district, Osaka, Japan : A hospital-based study of 1162 patients (2011)
  • Author(s): Yamaguchi Y, Enomoto M, Fujii H, Tamori A, Sakaguchi H, Tanigawa T, Watanabe K, Fujiwara Y, Arakawa T, Harihara S, Monna T, Kawada N
  • Journal Title: Repatol Res Volume: 41 Pages: 731-7
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2011.00834.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 慢性肝疾患における肝線維化バイオマーカーとしてのマイクロRNAの有用性 (2011)
  • Author(s): 榎本大、小川智弘、河田則文
  • Organizer: 第39回日本肝臓学会西部会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 20111209-10
• [Presentation] Indication of the Activation of Stellate Cells and the Progression of Liver Fibrosis by MicroRNA-222 (2011)
  • Author(s): Enomoto M, Ogawa T, Iizuka M, Fujii H, Tamori A, Yoshizato K, Ikeda K, Kawada N
  • Organizer: 62^<nd> Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • Place of Presentation: San Francisco, CA
  • Year and Date: 20111104-20111108
• [Presentation] 肝線維化と星細胞活性化に関与するマイクロRNAの解析 (2011)
  • Author(s): 飯塚昌司、小川智弘、関谷由美子、榎本大、吉里勝利、池田一雄、河田則文
  • Organizer: 第15回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20111020-21
• [Presentation] 慢性肝疾患における肝線維化診断マーカーとしてのmiR-222の有用性 (2011)
  • Author(s): 飯塚昌司、榎本大、小川智弘、藤井英樹、小林佐和子、岩井秀司、森川浩安、田守昭博、河田則文
  • Organizer: 第15回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20111020-21
• [Presentation] C型慢性肝炎患者における肝線維化診断マーカーとしてのマイクロRNAの有用性 (2011)
  • Author(s): 小川智弘、榎本大、河田則文
  • Organizer: 第97回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20110513-15