2011 Fiscal Year Annual Research Report
アシアロエリスロポエチンを用いた心血管系再生医療の前臨床基盤研究
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21590887
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
鳥羽 健 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (60313540)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塙 晴雄 新潟大学, 医歯学系, 講師 (40282983)
小澤 拓也 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (70467075)
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| Keywords | 循環器病態学 / 再生医療 / エリスロポエチン / アシアロエリスロポエチン / トランスレーショナル研究 / 新薬開発 |
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| Research Abstract |
【目的】心血管再生医療に関するトランスレーショナル研究には、今まで一定の限界があった。生体内における血管新生および心筋の生存には、エリスロポエチン(EPO)のアシアロ体であるアシアロEPO(AEPO)が生理的に重要な働きをしている。AEPOの作用機序を明らかにすることで、心血管再生医療の前臨床的な基盤研究を行う。【平成22年度までの結果】肺血管障害モデルに対する各種EPO誘導体投与の効果を検討した。EPO投与により肺血管内皮障害が抑制され右心機能が改善したが、AEPOやCEPO(カルバミルEPO)投与は無効であった。AEPOは血中濃度が上昇しないため無効で、血管内皮には造血系と同様にEPOホモ受容体(EPOR/EPOR)が発現しているためにCEPOが無効であったと考えられた。マウス下肢虚血モデルを各種EPO誘導体投与により治療した。血管新生作用はAEPO>>EPO=CEPOであった。In vitro angiogenesisでは内因性IL-6の存在下にEPO=AEPO>CEPO=0の血管新生作用が観察された。ラットで冠動脈閉塞再環流モデルを作成し、各種EPO誘導体の持続静注によって治療した。EPOによって心筋梗塞の縮小が見られたが、多血症による心負荷の増大が同時に観察された。AEPOによって、より強力に心筋梗塞の縮小が観察され、また多血症が誘発されなかった。【平成23年度の結果】EPOの糖鎖は末端のシアル酸によって陰性に荷電し、AEPOの糖鎖は末端のガラクトースによって陽性に荷電する。組織細胞外マトリックスの主成分であるグリコサミノグリカン(GAG)はその硫酸基によって陽性荷電物質と相互作用することから、AEPOはGAGを介して組織親和性を示すことを想定した。Heparin-Agarose Gel Chromatographyを用いた結果EPOはGAG親和性を欠き、AEPOはGAG親和性を示した。マウス大腿筋注を用いた組織内薬物動態の解析の結果、AEPOは最初の6時間は急速に組織内濃度が低下したが、その後24時間までは一定の組織内濃度を保った。EPOは24時間持続的に筋内濃度の指数関数的低下を示し続けた。【展望】新潟TLOと特定の製薬業者との共同による臨床開発の協議を開始した。
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[Journal Article] Hypocellularity and insufficient expression of angiogenic factors in implanted autologous bone marrow in patients with chronic critical limb ischemia2012
Author(s)
Oda M, Toba K, Kato K, Ozawa T, Yanagawa T, Ikarashi N, Takayama T, Suzuki T, Hanawa H, Masuko M, Kobayashi H, Aizawa Y
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Journal Title
Heart and Vessels
Volume: 27
Pages: 38-45
Peer Reviewed
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