2011 Fiscal Year Annual Research Report
心臓線維芽細胞を標的とした新しい拡張期慢性心不全治療の開発
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21590936
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70404994)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上地 正実 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (90296426)
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| Keywords | 分子心臓病理学 / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
心臓への感染や圧負荷等により心筋の脱落や心機能の低下がおこり、代償性に線維芽細胞が増殖し細胞外基質を産生すると、心臓は硬直化して心機能が低下し慢性心不全へと進行する。慢性心不全の治療の開発として、本研究では新たなサイクリックAMPの標的分子であるEpacに着目し、慢性心不全治療のターゲットになりうるかを検討した。慢性心不全ではアルドステロン分泌亢進状態にあることが知られているため、デオキシコルチコイド+ナトリウム負荷で慢性心不全モデルを用いた。1.デオキシコルチコイド負荷により、Epac1欠損マウスでは野生型マウスに比べて著明な心拡大を呈した。2.デオキシコルチコイド負荷により、Epac1欠損マウスの心臓組織でアポトーシスが著明に亢進していた。3.デオキシコルチコイド負荷により、Epac1欠損マウスでは有意な左心室駆出率の低下を認めた。また、Epac1欠損マウスでのみ、Max dP/dtの低下、Min dP/dtの増加がみられた。4.電子顕微鏡による解析ではEpac1欠損マウスでは、ミトコンドリアの膨張、構造異常が認められたが、線維化の亢進はなかった。5.Epac1欠損マウスの心臓組織を用いた発現解析ではSTAT3蛋白のリン酸化が亢進した。負荷後のEpac1欠損マウスの血清のサイトカイン(IL-1beta,IL6,IL10,IL17,KC,RANTES,TNFalpha)は変化がなかった。
本研究の結果よりデオキシコルチコイド負荷では、Epac1欠損マウスでのみ心臓収縮、拡張障害をきたすことが明らかになり、その原因はアポトーシスの亢進にあることが示唆された。つまりEpac1は心不全などアルドステロン系が亢進した状態で、心臓保護的に働いていることが示唆された。
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Research Products
(28 results)
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[Journal Article] Inhibition of EP4 signaling Attenuates Aortic Aneurysm Formation2012
Author(s)
Yokoyama U, Ishiwata R, Jin MH, Kato Y, Suzuki O, Jin H, Ichikawa Y, Kumagaya S, Katayama Y, Fujita T, Okumura S, Sato M, Sugimoto Y, Aoki H, Suzuki S, Masuda M, Minamisawa S, Ishikawa Y
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: (in press)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells2012
Author(s)
Fukumura H, Sato M, Kezuka K, Sato I, Feng X, Okumura S, Fujita T, Yokoyama U, Eguchi H, Ishikawa Y, Saito T.
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Journal Title
J Physiol Sci
Volume: 62(3)
Pages: 251-257
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGFbeta signaling down-regulation2011
Author(s)
Kurotani R, Okumura S, Matsubara T, Yokoyama U, Buckley JR, Tomita T, Kezuka K, Nagano T, Esposito D, Taylor TE, Gillette WK, Ishikawa Y, Abe H, Ward JM, Kimura S
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Journal Title
J. Biol. Chem
Volume: 286(22)
Pages: 16982-19692
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Molecular mechanism of the regulation of vascular elastic fiber formation2012
Author(s)
Yokoyama U, Shioda A, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
Organizer
The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
Place of Presentation
長野県松本文化体育館(長野県)(招待講演)
Year and Date
2012-03-31
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[Presentation] Inhibition of EP4 Signaling Attenuates Mouse Aortic Aneurysm Formation2012
Author(s)
Yokoyama U, Jin MH, Kato Y, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
Organizer
The 76^<rd> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
Place of Presentation
福岡国際会議場(福岡県)
Year and Date
2012-03-17
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