心臓線維芽細胞を標的とした新しい拡張期慢性心不全治療の開発

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590936
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70404994)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上地 正実 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (90296426)
• Keywords: 分子心臓病理学 / シグナル伝達

Research Abstract

心臓への感染や圧負荷等により心筋の脱落や心機能の低下がおこり、代償性に線維芽細胞が増殖し細胞外基質を産生すると、心臓は硬直化して心機能が低下し慢性心不全へと進行する。慢性心不全の治療の開発として、本研究では新たなサイクリックAMPの標的分子であるEpacに着目し、慢性心不全治療のターゲットになりうるかを検討した。慢性心不全ではアルドステロン分泌亢進状態にあることが知られているため、デオキシコルチコイド+ナトリウム負荷で慢性心不全モデルを用いた。1.デオキシコルチコイド負荷により、Epac1欠損マウスでは野生型マウスに比べて著明な心拡大を呈した。2.デオキシコルチコイド負荷により、Epac1欠損マウスの心臓組織でアポトーシスが著明に亢進していた。3.デオキシコルチコイド負荷により、Epac1欠損マウスでは有意な左心室駆出率の低下を認めた。また、Epac1欠損マウスでのみ、Max dP/dtの低下、Min dP/dtの増加がみられた。4.電子顕微鏡による解析ではEpac1欠損マウスでは、ミトコンドリアの膨張、構造異常が認められたが、線維化の亢進はなかった。5.Epac1欠損マウスの心臓組織を用いた発現解析ではSTAT3蛋白のリン酸化が亢進した。負荷後のEpac1欠損マウスの血清のサイトカイン(IL-1beta,IL6,IL10,IL17,KC,RANTES,TNFalpha)は変化がなかった。
本研究の結果よりデオキシコルチコイド負荷では、Epac1欠損マウスでのみ心臓収縮、拡張障害をきたすことが明らかになり、その原因はアポトーシスの亢進にあることが示唆された。つまりEpac1は心不全などアルドステロン系が亢進した状態で、心臓保護的に働いていることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening (2012)
  • Author(s): Ichikawa Y, Yokoyama U, Iwamoto M, Oshikawa J, Okumura S, Sato M, Yokota S, Masuda M, Asou T, Isikawa Y
  • Journal Title: Circ J
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low-dose Thromboxane A2 Receptor Stimulation Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus with Minimal Adverse Effects (2012)
  • Author(s): Yokota T, Aida T, Ichikawa Y, Fujita T, Yokoyama U, Minamisawa S
  • Journal Title: Pediatr Res Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of EP4 signaling Attenuates Aortic Aneurysm Formation (2012)
  • Author(s): Yokoyama U, Ishiwata R, Jin MH, Kato Y, Suzuki O, Jin H, Ichikawa Y, Kumagaya S, Katayama Y, Fujita T, Okumura S, Sato M, Sugimoto Y, Aoki H, Suzuki S, Masuda M, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: (in press)
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0036724
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells (2012)
  • Author(s): Fukumura H, Sato M, Kezuka K, Sato I, Feng X, Okumura S, Fujita T, Yokoyama U, Eguchi H, Ishikawa Y, Saito T.
  • Journal Title: J Physiol Sci Volume: 62(3) Pages: 251-257
  • DOI: DOI:10.1007/s12576-012-0204-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclic AMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis (2012)
  • Author(s): Insel PA, Murray F, Yokoyama U, Romano S, Yun H, Brown L, Snead A, Lu D, Aroonsakool N
  • Journal Title: Br. J. Pharmacol Volume: 166(2) Pages: 447-456
  • DOI: DOI:10.1111/j.1476-5381.2012.01847.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGFbeta signaling down-regulation (2011)
  • Author(s): Kurotani R, Okumura S, Matsubara T, Yokoyama U, Buckley JR, Tomita T, Kezuka K, Nagano T, Esposito D, Taylor TE, Gillette WK, Ishikawa Y, Abe H, Ward JM, Kimura S
  • Journal Title: J. Biol. Chem Volume: 286(22) Pages: 16982-19692
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.239046
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Roles of Cytochrome P450 in Ischemic Heart Diseas (2011)
  • Author(s): Sato M, Yokoyama U, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • Journal Title: Curr Drug Metab Volume: 12(6) Pages: 526-532
  • URL: http://www.benthamdirect.org/pages/content.php?CDM/2011/00000012/00000006/0002F.SGM
• [Presentation] Molecular mechanism of the regulation of vascular elastic fiber formation (2012)
  • Author(s): Yokoyama U, Shioda A, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Organizer: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 長野県松本文化体育館(長野県)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] Prostaglandin E2-EP4 signaling may play a role in intimal thickening that precedes atherosclerosis (2012)
  • Author(s): Kumagaya S, Yokoyama U, Iwai K, Nishihara H, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • Organizer: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 3D cellular multi-layers of rat smooth muscle cells has a potential as a novel ex vivo vascular model (2012)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • Organizer: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] Oxygenation-induced postnatal remodeling of the ductus arteriosus (2012)
  • Author(s): Jin MH, Yokoyama U, Ishiwata R, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Organizer: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] Inhibition of Phophodiesterase Type 3 Milrinone Dilate the Ductus Arteriosus without Forming Intimal Thickening (2012)
  • Author(s): Ichikawa Y, Yokoyama U, Ishikawa Y
  • Organizer: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] Inhibition of EP4 Signaling Attenuates Mouse Aortic Aneurysm Formation (2012)
  • Author(s): Yokoyama U, Jin MH, Kato Y, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Organizer: The 76^<rd> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県)
  • Year and Date: 2012-03-17
• [Presentation] 動脈管閉鎖における低浸透圧センサーTransient Receptor Potential Melastatin 3 (TRPM3)チャネルの役割」心血管イオンチャネル・トランスポーター研究の新展開--基礎研究と臨床研究の融合-- (2011)
  • Author(s): 青木理加、横山詩子、市川泰広、南沢享、石川義弘
  • Organizer: 生理学研究所研究会
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構生理学研究所(愛知県)
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] 動脈管の閉鎖機序と新生児循環管理 (2011)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 第9回日本周産期循環管理研究会
  • Place of Presentation: ハーネル仙台(宮城県)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-26
• [Presentation] 動脈管収縮における出生後の血清浸透圧低下の役割 (2011)
  • Author(s): 青木理加、横山詩子、岩崎志穂、関和男、西巻滋、横田俊平、石川義弘
  • Organizer: 第56回日本未熟児新生児学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京都)
  • Year and Date: 2011-11-14
• [Presentation] 動脈管の閉鎖、開存の分子メカニズムと治療開発 (2011)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 横浜市立大学医学部小児科同門会
  • Place of Presentation: ホテルプラム(神奈川県)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-10
• [Presentation] 動脈管内皮細胞の遺伝子プロファイリング (2011)
  • Author(s): 横田知大、劉孟佳、前川峻、加藤尚志、横山詩子、南沢享
  • Organizer: 第10回心臓血管発生研究会
  • Place of Presentation: ホテル華の湯(福島県)
  • Year and Date: 2011-10-08
• [Presentation] 酸素による動脈管リモデリング (2011)
  • Author(s): 金美花、横山詩子、石渡遼、南沢享、石川義弘
  • Organizer: 第10回心臓血管発生研究会
  • Place of Presentation: ホテル華の湯(福島県)
  • Year and Date: 2011-10-08
• [Presentation] Prostaglandin EP4 Signaling Negatively Regulates Vascular Elastic Fiber Assembly (2011)
  • Author(s): Yokoyama U, Kato Y, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Organizer: The 2^<nd> Molecular Cardiovascular Conference II
  • Place of Presentation: キロロリゾートホテルピアノ(北海道)
  • Year and Date: 2011-09-03
• [Presentation] 胎生期から始まる血管リモデリングの分子機序 (2011)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 第9回腫瘍病理学分野・探索病理学講座セミナー
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部(北海道)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-01
• [Presentation] 臨床から基礎医学研究へ-豊かな感受性を持とう」基礎研究者育成プロジェクト (2011)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 第1回リトリート
  • Place of Presentation: 東京大学医学部(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-20
• [Presentation] Epac1は血管障害時の内膜肥厚形成を促進する (2011)
  • Author(s): 加藤優子、横山詩子、奥村敏、南沢享、佐田政隆、宮島栄治、石川義弘
  • Organizer: 第53回日本平滑筋学会
  • Place of Presentation: ゆうぽうと(東京都)
  • Year and Date: 2011-08-04
• [Presentation] Three dimensional cellular multi-layer technology utilized evaluation of elastic fiber formation and phenotype of rat vascular smooth muscle cells (2011)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • Organizer: The 7th Japan-China-Korea Pediatric Heat Forum
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県)
  • Year and Date: 2011-07-08
• [Presentation] 出生後の血清浸透圧低下は動脈管収縮を促進させる (2011)
  • Author(s): 市川泰広、青木理加、横山詩子、岩本眞理、南沢享、石川義弘
  • Organizer: 第47回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県)
  • Year and Date: 2011-07-07
• [Presentation] 動脈管を制御する分子メカニズム (2011)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 第1回新生児循環基礎・臨床コラボレーションカンファレンスin YOKOHAMA
  • Place of Presentation: 神奈川県立子供医療センター(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-22
• [Presentation] 動脈管を制御する分子メカニズム (2011)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 第8回RSV Japan Global Expert Meeting
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-18
• [Remarks]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html