2011 Fiscal Year Annual Research Report
CD44を標的とした中皮腫抗がん剤耐性機構の解明と治療戦略
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21591003
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 勉 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40206503)
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| Keywords | 中皮腫 / CD44 / ヒアルロン酸 / オステオポンチン / 抗癌剤耐性 / 細胞外マトリックス |
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| Research Abstract |
悪性中皮腫は胸腹膜などを原発とする極めて予後不良の悪性腫瘍であり、各種抗癌剤に対して耐性であることが知られている。一方、悪性胸膜中皮腫の組織、胸水中には以前からビアルロン酸(Hyaluronic acid;HA)やオステオポンチン(Osteopontin;OPN)が豊富に存在し、ともにCD44のリガンドであることから、中皮腫に発現するCD44とHAおよびOPNとの相互作用は中皮腫の病態に深く関与していると考えられる。我々はヒト中皮腫細胞株であるACC-MESO-1にOPN遺伝子の導入を行い、OPN強発現ACC-MESO-1/0PNを樹立した。ACC-MESO-1/0PNは著明に各種抗癌剤に耐性を示し、HAへの接着も亢進した。またACC・MESO-1/0PNではHAとの接着を低下させるexon14(V10)を含むHigh Molecular weight CD44が著明に減少しており、ACC-MESO-1でのCD44 V10のknockdownは各種抗癌剤耐性を誘導した。CD44やOPNのknockdownやCD44中和抗体を用いたCD44-HA相互作用の阻害はACC-MESO1/0PNの各種抗癌剤への多剤耐性を減弱させた。またACC-MESO-1/0PNではAKTのリン酸化も亢進しており、CD44knockdownによりこのAKTリン酸化は抑制されること、AKT阻害剤によりOPNによる抗癌剤多剤耐性はreverseしたことから、CD44を介したAKT pathwayの活性化がOPN誘導抗癌剤多剤耐性に重要である可能性が示唆された。
以上のデータはOncogene誌に論文発表した。これらは悪性中皮腫の予後不良の原因である抗癌剤耐性にCD44とOPNおよびHAの相互作用が非常に重要であることを強く示唆するものと考えるが、臨床応用を考えてIn vivoマウスモデルの作成も試みたが、現在のところうまく構築できていない。現在までに得られた我々のデータはCD44とOPNおよびHAの相互作用を標的とした治療戦略は、悪性中皮腫の抗癌剤耐性克服に有用であることを示唆しており、In vivoマウスモデルの早急な確立と治療実験を目指している。
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