レドックスセンサー機能と腎保護効果を併せ持つナノ粒子抗酸化剤の開発

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591018
• Research Institution: Tsukuba University of Technology
• Principal Investigator: 平山 暁 筑波技術大学, 保健科学部, 教授 (20323298)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長崎 幸夫 筑波大学, 数理物質科学研究科, 教授 (90198309)
• Keywords: 電子スピン共鳴 / 酸化ストレス / ドラッグデリバリーシステム / ナノ粒子 / 腎保護薬 / TEMPO

Research Abstract

本研究はDDS(Drug Delivering System)技術を応用し,抗酸化剤や降圧剤などの薬理効果が期待されるTEMPOLなどのニトロキシルラジカルをベースとした新たな腎保護薬・慢性腎臓病治療薬開発することを目的とする.
本研究は以下の各ステップからなる.
1.薬理効果の高いニトロキシルラジカル・誘導体の選定
2.この化合物のナノ粒子合成
3.動物実験による生体内安定性・安全性の確認
4.疾患モデルにおけるレドックスセンサー機能効果検討
5.疾患モデルにおける抗酸化薬理効果検討
昨年度までの研究においてTEMPOをニトロキシルラジカル体として選定しナノ粒子(RNP)を合成,生体内安定性・安全性の確認した.本年度は疾患モデルとして虚血再還流障害急性腎障害モデルを用い.ナノ粒子はTEMPO含有pH応答性,pH非応答性RNPを用いその抗酸化および腎保護効果を検討した.
pH応答型RNPは非粒子化TEMPO,TEMPO非含有ナノ粒子,pH非応答RNPに比べ,急性腎障害後の血清クレアチニン・尿素窒素上昇の抑制が認められ,組織病理学的にも尿細管障害の抑制効果が認められ,pH応答型RNPのすぐれた腎保護効果が示された.一方,血液中での安定性は非粒子化TEMPOの半減期約10秒に対しpH応答型RNP約25分,非応答型約5.7時間と高い安定性を示した.これらの事実は,単なる抗酸化物質のナノ粒子化だけでなく,pH応答性を導入することによる疾患特異的部位へのアクティブターゲッティングによる薬物集積性が急性腎障害治療に有用であることを示した.
今後は生体局所でのナノ粒子動態,形状変化,抗酸化効果発現などについて詳細な検討を行う予定である.

Research Products

• [Journal Article] Newly synthesized radical-containing nanoparticles (rnp) enhance neuroprotection after cerebral ischemia-reperfusion injury. (2011)
  • Author(s): Marushima A
  • Journal Title: Neurosurgery Volume: Epub Jan 26
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spherical carbon adsorbent (AST-120) protects deterioration of renal function in chronic kidney disease rats through inhibition of reactive oxygen species production from mitochondria and reduction of serum livid peroxidation. (2011)
  • Author(s): Owada S
  • Journal Title: Nephron Experimental Nephrology Volume: 115 Pages: e101-e111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of a pH-Sensitive Reno-Protective Nano-Particle for Relief of Ischemia-Reperfusion Acute Kidney Injury. (2010)
  • Author(s): Hirayama A
  • Journal Title: Journal of American Society of Nephrology Volume: 21 Pages: 106A
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 脳虚血再灌流における酸化ストレス障害と脳保護療法-pH応答性ラジカル含有ナノ粒子(radical-containing nanoparticle : RNP)の可能性- (2010)
  • Author(s): 丸島愛樹
  • Journal Title: 脳卒中 Volume: 32 Pages: 552-558
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Design of pH-sensitive radical-containing nanoparticle (RNP) as the EPR imaging of acidic pH environments (2010)
  • Author(s): Yoshitomi T
  • Organizer: 2010 International Chemical Congress of PacificBasinSocieties (PACIFICHEM 2010)
  • Place of Presentation: Hawaii Convention Center, 他 (Honolulu, HA)
  • Year and Date: 20101215-20101220
• [Presentation] Design of redox imaging nanoprobe using nitroxyl radical containing nanoparticle (2010)
  • Author(s): Yoshitomi T
  • Organizer: SFRBM 2010-17th Annual Meeting of the Society for Free Radical Biology and Medicine
  • Place of Presentation: Caribe Royale Hotel & Conference Center (Orlando, FL)
  • Year and Date: 20101117-20101121
• [Presentation] Development of a pH-Sensitive Reno-Protective Nano-Particle for Relief of Ischemia-Reperfusion Acute Kidney Injury. (2010)
  • Author(s): Hirayama A
  • Organizer: 43rd Annual meeting of the American Society of Nenhroloev (Renal Week 2010)
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center (Denver, CO)
  • Year and Date: 20101116-20101121
• [Presentation] Design ofnitroxyl radicals containing nanoparticle for MR imaging of tumor (2010)
  • Author(s): Yoshitomi T
  • Organizer: The 37th AnnualMeeting and Exposition of the Controlled Release Society
  • Place of Presentation: Oregon Convention Center (Portland, OR)
  • Year and Date: 20100710-20100714
• [Presentation] 腫瘍集積性を有するニトロキシルラシカル含有ナノ粒子の設計と高分解能MRI評価 (2010)
  • Author(s): 吉冨徹
  • Organizer: 第63回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: 神奈川県民ホール(横浜)
  • Year and Date: 20100624-20100625
• [Presentation] 反応性イメージングを目指したニトロキシルラジカル含有ナノ粒子の設計と評価 (2010)
  • Author(s): 吉冨徹
  • Organizer: 第26回日本DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター(大阪)
  • Year and Date: 20100617-20100618
• [Presentation] pH応答性TEMPO含有ナノ粒子のマウス急性腎不全モデルに対する保護効果 (2010)
  • Author(s): 平山暁
  • Organizer: 第22回腎とフリーラジカル研究会
  • Place of Presentation: 町村会館(東京)
  • Year and Date: 2010-10-16
• [Patent(Industrial Property Rights)] Polymerized cyclic nitroxide radical compound, and use thereof (2009)
  • Inventor(s): NAGASAKI, Yukio. YOSHITOMI, Toru. MATSUI, Hirofumi. HIRAYAMA, Aki. MAMIYA, Takashi. MATSU-MURA, ra. SUZUKI, Kensuke. TSURUSHI-MA, Hideo. MARUSHI-MA, AiKi. TOH, Kazuko. MIYAMOTO, Daisuke
  • Industrial Property Rights Holder: NAGASAKI, Yukio. YOSHITOMI, Toru. MATSUI, Hirofumi. HIRAYAMA, Aki. MAMIYA, Takashi. MATSU-MURA, ra. SUZUKI, Kensuke. TSURUSHI-MA, Hideo. MARUSHI-MA, AiKi. TOH, Kazuko. MIYAMOTO, Daisukeおよび University of Tsukuba
  • Industrial Property Number: PCT出願 Pub.No.: WO /2009/133647 International Application No.: PCT/JP2008/072467
  • Filing Date: 2009-05-11
  • Overseas