2011 Fiscal Year Annual Research Report
各種アンジオテンシンII1型受容体ブロッカーの特性を生かした新たな創薬へ向けて
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21591065
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
三浦 伸一郎 福岡大学, 医学部, 准教授 (20343709)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
朔 啓二郎 福岡大学, 医学部, 教授 (40183371)
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| Keywords | ドラックエフェクト / クラスエフェクト / イノシトールリン酸産生能 / 細胞外シグナル調節キナーゼ活性 |
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| Research Abstract |
現在、日本では、6種類のアンジオテンシンII 1型受容体ブロッカー(ARB)が使用されている。ARBはG蛋白共役型受容体(GPCR)のアンジオテンシンII 1型受容体へ結合する。GPCRでは、アンタゴニスト、アゴニスト、インバースアゴニストの分子メカニズムの検討が盛んである。したがって、ARBの中でもアンタゴニスト作用のみでなく、インバースアゴニスト作用を持つものが優れたARBである。さらに、強力なARBを作製するために、まず、逆にインバースアゴニスト作用を持つARBのその作用がなくなるようにARBのデザインを実施した。これにより、ARBのどの部分がインバースアゴニスト作用に重要であるかを検討した。ARBのオルメサルタンのカルボキシル基をカルバモール基に置換すると、イノシトールリン酸産生能に関してインバースアゴニストではなくアンタゴニストとなった。さらに、フェニール基を付加すると、アンタゴニストがアゴニストとなった。このように、わずかに化学構造を変えることにより、インバースアゴニストからアンタゴニスト、アゴニストへその薬理学的性質を変えることができた。また、その際、受容体がどの様に構造を変化させているかを検討するために、Substituted cysteine accessibility mapping(SCAM)studyを実施した。それにより、アンジオテンシンII 1型受容体の第3膜貫通部の構造変化に特徴があることがわかった。インバースアゴニスト、アンタゴニストとアゴニストは、同じアンジオテンシンII 1型受容体のアミノ酸部位を認識するが、それぞれのリガンドは、特徴的に第3膜貫通部の構造を変化させるということであった。このような発見は、ARBの生化学的特性を見いだし、今後の新たなARBの開発に役立つものと思われる。
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