神経変性疾患のリピドラフト病因蛋白オリゴマーを標的にした治療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591069
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 瓦林 毅 Hirosaki University, 医学部附属病院, 講師 (90186156)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東海林 幹夫 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60171021) ; 渡辺 光法 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (90251107)
• Keywords: リピドラフト / アミロイドss蛋白 / オリゴマー / シヌクレイン / タウ / トランスジェニックマウス / アルツハイマー病 / コレステロール

Research Abstract

Tg2576マウスではその早期からlipid rafts分画にAss oligomerの蓄積が認められた.TgTauP301LマウスおよびTgαSYNマウスではその早期からlipid rafts分画にtauおよびα-synucleinの蓄積が認められた.またAss,tau,α-synucleinのモデルマウスの神経細胞内異常凝集蛋白蓄積とlipid raftsマーカーのflotillinは共存していた.以上の検討からlipid raftsは神経変性疾患の共通した蛋白蓄積部位と考えられた.
TgTauP301LマウスにNiemann-Pick type C1モデルマウス(NPC-)を掛け合わせたTau+NPC-/-マウスでは大脳皮質に2月齢で著明な腫大神経突起が出現し,tau,リン酸化tauおよびGSK3ssが蓄積した.このtau蓄積はlipid rafts markerのflotillinやfilipinと共存していた.生化学的にもlipid rafts分画にtau,リン酸化tauおよびGSK3ssの蓄積が増加した.Tau+NPC+/-マウスではTau+NPC+/+マウスと比べて20月齢でneuronおよびgliaへのpretangle蓄積が促進され,lipid rafts分画でのtauおよびリン酸化tauが増加した.NPC1遺伝子のloss of functionによるコレステロール代謝障害はlipid raftsにtau,リン酸化tauの蓄積を生じ,tangle形成を促進する可能性がある.
以上の検討からlipid raftsにおける蛋白蓄積およびoligomer形成制御は神経変性疾患の根本的治療法になりうると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Loss of{beta}-III spectrin leads to purkinje cell dysfunction recapitulating the behavior and neuropathology of spinocerebellar ataxia type 5 in humans. (2010)
  • Author(s): Perkins EM, Clarkson YL, Sabatier N, Longhurst DM, Millward CP, Jack J, Toraiwa J, Watanabe M, Rothstein JD, Lyndon AR, Wyllie DJ, Dutia MB, Jackson M
  • Journal Title: J Neurosci 30 Pages: 4857-4867
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 神経疾患治療の進歩 認知症の治療の進歩 2009. (2010)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Journal Title: 神経治療学 (in press)
• [Journal Article] 認知症の診断 この10年とこれから アルツハイマー病の生化学マーカーとしてのAβ この10年とこれから (2010)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Journal Title: 老年精神医学雑誌 21増刊I Pages: 49-55
• [Journal Article] (2010)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Journal Title: 新しい診断と治療のABC 66認知症(最新医学社) Pages: 148-160
• [Journal Article] Transthyretin accelerates vascular Ass deposition in a mouse model of Alzheimer's disease. (2009)
  • Author(s): Wati H, Kawarabayashi T, Matsubara E, Kasai A, Hirasawa T, Kubota T, Harigaya Y, Shoji M, Maeda S
  • Journal Title: Brain Pathol 19 Pages: 48-57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Motor impairment and aberrant production of neurochemicals in human α-synuclein A30P+A53T transgenic mice with α-synuclein pathology. (2009)
  • Author(s): Ikeda M, Kawarabayashi T, Harigaya Y, Sasaki A, Yamada S, Matsubara E, Murakami T, Tanaka Y, Kurata T, Wuhua X, Ueda K, Kuribara H, Ikarashi Y, Nakazato Y, Okamoto K, Abe K, Shoji M
  • Journal Title: Brain Res 1250 Pages: 232-241
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A chemical chaperone, sodium 4-phenylbutyric acid, attenuates the pathogenic potency in human α-synuclein A30P+A53T transgenic mice. (2009)
  • Author(s): Ono K, Ikemoto M, Kawara bayashi T, Ikeda M, Nishinakagawa T, Hosokawa M, Shoji M, Takahashi M, Nakashima M
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord 15 Pages: 649-654
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An unusual case of chronic relapsing tetanus associated with man dibular osteomyelitis. (2009)
  • Author(s): Wakasaya Y, Watanabe M, Tomiyama M, Suzuki C, Jackson M, Fujimuro M, Kimura T, Seino Y, Kawarabayashi T, Yamamoto-Watanabe Y, Matsubara E, Shirahama I, Takamura A, Nakahata N, Shoji M
  • Journal Title: Intern Med 48 Pages: 1311-1313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features of non-hypertensive lobar intracerebral hemorrhage related to cerebral amyloid angiopathy. (2009)
  • Author(s): Hirohata M, Yoshita M, Ishida C, Ikeda SI, Tamaoka A, Kuzuhara S, Shoji M, Ando Y, Tokuda T, Yamada M
  • Journal Title: Eur J Neurol (Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic association study on in and around the APOE in late-onset Alzheimer disease in Japanese. (2009)
  • Author(s): Takei N, Miyashita A, Tsukie T, Arai H, Asada T, Imagawa M, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Kimura H, Kakita A, Takahashi H, Tsuji S, Kanazawa I, Ihara Y, Odani S, Kuwano R ; Japanese Genetic Study Consortium for Alzheimer Disease
  • Journal Title: Genomics 93 Pages: 441-448
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 生活習慣病とアルツハイマー型認知症. (2009)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Journal Title: 分子脳血管病 9 Pages: 18-23
• [Journal Article] 神経疾患治療の進歩 認知症の治療の進歩. (2009)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Journal Title: 神経治療学 26 Pages: 445-449
• [Journal Article] ダッチタイプおよびアイスランドタイプ遺伝性脳出血. (2009)
  • Author(s): 瓦林毅
  • Journal Title: 神経内科 70 Pages: 172-179
• [Journal Article] EBMに基づく認知症の薬物療法の評価. (2009)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Journal Title: Geriatric Medicine 47 Pages: 47-52
• [Journal Article] 認知症(高齢者),睡眠とその障害. (2009)
  • Author(s): 針谷康夫, 東海林幹夫
  • Journal Title: Clinical Neuroscience 27 Pages: 203-205
• [Journal Article] 脳卒中はどんな症状ではじまるのか. (2009)
  • Author(s): 東海林幹夫, 清野祐輔, 若佐谷保仁, 瓦林毅
  • Journal Title: からだの科学 260 Pages: 13-16
• [Journal Article] 神経アミロイドーシスの病態解析と新たな治療法の開発 Alzheimer病病態解明と治療研究の進歩 (2009)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Journal Title: 神経治療学 26 Pages: 773-778
• [Journal Article] その数値をどう読むか 一般検査(尿・髄液・糞便検査を含む)髄液検査 脳脊髄液tau、Aβ (2009)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Journal Title: 日本臨床67巻増刊号8 広範囲血液・尿化学検査免疫学的検査(1) 67増刊号8 Pages: 199-204
• [Journal Article] アルツハイマー病の生化学バイオマーカー アミロイドβ蛋白 (2009)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Journal Title: Cognition and Dementia 8 Pages: 270-275
• [Journal Article] パーキンソン病・レビー小体型認知症にみられる認知症 (2009)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Journal Title: Geriatric Medicine 47 Pages: 957-960
• [Journal Article] 脳アミロイドーシス 脳アミロイドーシスに対するAβ免疫療法 (2009)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Journal Title: 医学のあゆみ 229 Pages: 395-398
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Journal Title: Annual Review 2009神経(中外医学社) Pages: 184-196
• [Presentation] Measurement of cystatin C in cerebrospinal fluid of neurological disorders and analyses of +73 G/A polymorphism. (2009)
  • Author(s): Watanabe T, Yamamoto-Watanabe Y, Akimoto H, Sugimoto K, Yasujima M, Kawarabayashi T, Takamura A, Nakahata N, Shirahama I, Wakasaya Y, Matsubara E, Shoji M
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20091209-20091212
• [Presentation] もの忘れ外来の軽度認知障害診断における日本版Wechsler memory scale revisedの有用性(第二報) (2009)
  • Author(s): 中畑直子,若佐谷保仁,高村歩美,渡辺有希子,渡辺光法,瓦林毅,松原悦朗,東海林幹夫
  • Organizer: 第28回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20091120-22
• [Presentation] Niemann-Pick type C1遺伝子のloss of functionはlipid raftsでtau蓄積を促進する. (2009)
  • Author(s): 瓦林毅, 若佐谷保仁, 渡辺有希子, 中畑直子, 高村歩美, 渡辺光法, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第28回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20091120-20091122
• [Presentation] Assオリゴマー特異的モノクローナル抗体の作用機序とAssオリゴマー毒性発現機序の解明 (2009)
  • Author(s): 高村歩美, 岡本康秀, 中畑直子, 若佐谷保仁, 渡辺有希子, 渡辺光法, 瓦林毅, 東海林幹夫, 松原悦朗
  • Organizer: 第28回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20091120-20091122
• [Presentation] Accumulation of protein in lipid rafts in mouse models of neurodegenerative diseases. (2009)
  • Author(s): Kawarabayashi T, Wakasaya Y, Seino Y, Takamura A, Nakahata N, Watanabe Y, Watanabe M, Matsubara E, Shoj M
  • Organizer: Neuroscience 2009, the Society for Neuroscience, 39^<th> Annual Meeting
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 20091017-20091021
• [Presentation] もの忘れ外来の軽度認知障害診断における日本版Wechsler memory scale revisedの有用性 (2009)
  • Author(s): 中畑直子, 清野祐輔, 若佐谷保仁, 高村歩美, 渡辺有希子, 渡辺光法, 瓦林毅, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第11回日本早期認知症学会
  • Place of Presentation: 八戸
  • Year and Date: 20091010-20091011
• [Presentation] The clinical characterization of the Japanese pedigree of FAD with PS1 H163R mutation. (2009)
  • Author(s): Miyagawa T, Iwata A, Kowa H, Kawarabayashi T, Shoji M, Tsuji S, Momose T, Kojima Y
  • Organizer: Alzheimer's Association 2009 International Conference on Alzheimer's disease(ICAD)
  • Place of Presentation: Vienna
  • Year and Date: 20090711-20090716
• [Presentation] もの忘れ外来の軽度認知障害診断における日本版ウエクスラー記憶検査法(WMS-R)の有効性. (2009)
  • Author(s): 東海林幹夫, 中畑直子, 瓦林毅, 松原悦朗
  • Organizer: 第51回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20090618-20090620
• [Presentation] Niemann-Pick type C1遺伝子のloss of functionはlipid raftsでtau蓄積を起こす. (2009)
  • Author(s): 瓦林毅, 清野祐輔, 若佐谷保仁, 渡辺有希子, 渡辺光法, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20090520-20090522
• [Presentation] Aβアミロイドによるタウ蓄積促進の検討. (2009)
  • Author(s): 清野祐輔, 瓦林毅, 若佐谷保仁, 渡辺有希子, 高村歩美, 中畑直子, 渡辺光法, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20090520-20090522
• [Presentation] Tauopathyによる神経細胞死を誘導する因子の解析. (2009)
  • Author(s): 若佐谷保仁, 瓦林毅, 清野祐輔, 渡辺有希子, 渡辺光法, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20090520-20090522
• [Presentation] 神経変性疾患における脳脊髄液シスタチンCの測定. (2009)
  • Author(s): 渡辺光法, 渡辺有希子, 秋元広之, 杉本一博, 保嶋実, 瓦林毅, 高村歩美, 中畑直子, 白濱育美, 若佐谷保仁, 清野祐輔, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20090520-20090522
• [Presentation] ApoE-Aβ複合体がアルツハイマー病患者脳脊髄液中で増加している. (2009)
  • Author(s): 松原悦朗, 高村歩美, 清野祐輔, 若佐谷保仁, 渡辺有希子, 渡辺光法, 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20090520-20090522
• [Presentation] PAとPSPの重要な画像上の鑑別点. (2009)
  • Author(s): 倉田智子, 林健, 村上哲郎, 宮崎一徳, 森本展年, 太田康之, 池田雅美, 武久康, 永井真貴子, 池田佳生, 瓦林毅, 高尾芳樹, 大田泰正, 針谷康夫, 真邊泰宏, 神谷達司, 東海林幹夫, 阿部康二
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20090520-20090522
• [Presentation] 軽度認知障害診断にWechsler memory scale revisedは有用である. (2009)
  • Author(s): 瓦林毅, 中畑直子, 渡辺光法, 渡辺有希子, 若佐谷保仁, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第20回日本老年医学会東北地方会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 2009-10-31
• [Presentation] Four-and-a-half LIM domain 1(FHL1)遺伝子に異常を認めたreducing body myopathyの1例. (2009)
  • Author(s): 瓦林毅, 清野祐輔, 若佐谷保仁, 渡辺有希子, 渡辺光法, 松原悦朗, 東海林幹夫, 林由起子, 西野一三
  • Organizer: 第85回日本神経学会東北地方会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2009-09-12
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~neurology/study02.html