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2011 Fiscal Year Annual Research Report

神経変性疾患のリピドラフト病因蛋白オリゴマーを標的にした治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 21591069
Research InstitutionHirosaki University

Principal Investigator

瓦林 毅  弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90186156)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 東海林 幹夫  弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60171021)
Keywordsリピドラフト / アミロイドss蛋白 / オリゴマー / NMDA受容体 / タウ / トランスジェニックマウス / アルツハイマー病 / 信号伝達系
Research Abstract

アルツハイマー病(AD)におけるAB蓄積によるtauopathy誘発と神経細胞障害の機序を解明するために,ADモデル動物であるAB産生マウスTg2576とtau産生マウスTgTauP301Lを掛け合わせたdouble transgenic mouse(doubleTg)を用いてAB蓄積が神経細胞障害を起こす機序の検討を行った.8-23月齢のdouble Tg(n=21),TgTauP301L(n=20)で半脳はparaform固定して免疫組織を行い,半脳は不連続蔗糖勾配を作成し,lipid rafts分画を含む各分画を採取し,westen blottingで解析した.昨年度は20月齢の高齢double Tgで脳へのリン酸化tauの蓄積促進と,脳分画の中ではlipid rafts分画へのリン酸化tauおよびtauリン酸化酵素GSK3B蓄積亢進を認めた.本年度の検討では,double Tgの脳リン酸化tau蓄積は樹状突起に始まり,蛍光免疫ではリン酸化tau蓄積とlipid raftsマーカーのflotillinは共存することを示した.脳lipid rafts分画にはAB oligomerの蓄積を認め,それと共にグルタミン酸のNMDA受容体に関わるFynの著明な増加を認めた.NMDA受容体のsubunitのNR2A,NR2Bは増加し,リン酸化NMDA受容体2B(pTyr1472)の増加も認めた,AMPA受容体のsubunitであるGluR2の増加も認められた.ADではリン酸化tauが樹状突起に蓄積することが知られている.最近,tauはFynを樹状突起に運ぶ足場蛋白として働き,FynはNMDA受容体をリン酸化してグルタミン酸シグナルを増強することが示されている.また,Fynはtauのリン酸化酵素でもある.我々の検討からAB amyloidosisによって誘発されたtauopathyはlipid raftsに存在する信号伝達系のNMDA受容体やAMPA受容体に作用してグルタミン酸神経毒性を介したシナプス障害と神経細胞の減少を引き起こす可能性が考えられた.Lipid raftsはsecondary tauopathyによる神経細胞障害部位と考えられ,lipid rafts標的療法は神経毒性を阻止するための有効な治療法になりうると考えられた.

  • Research Products

    (47 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (22 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (14 results) Book (10 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Molecular approaches to the treatment, prophylaxis, and diagnosis of Alzheimer's disease : Clinical molecular and genetic studies on Alzheimer's disease2012

    • Author(s)
      Shoji M
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci

      Volume: 118 Pages: 345-349

  • [Journal Article] Cognitive and affective impairments of a novel SCA/MND crossroad mutation Asidan2012

    • Author(s)
      Abe K, Ikeda Y, Kurata T, Ohta Y, Manabe Y, Okamoto M, Takamatsu K, Ohta, T, Takao Y, Shiro Y, Shoji M, Kamiya T, Kobayashi H, Koizumi A
    • Journal Title

      Eur J Neurol

      Volume: (Epub ahead of print)

    • DOI

      10.1111/j.1468-1331.2012.03669.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Altered Y-secretase activity in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease2012

    • Author(s)
      Kakuda N, Shoji M, Arai H, Furukawa K, Ikeuchi T, Akazawa K, Takami M, Hatsuta H, Murayama s, Hashimoto Y, Miyajima M, Arai H, Nagashima Y Yamaguchi H, Kuwano R, Nagaike K, Ihara Y ; the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
    • Journal Title

      Eur J Neurol

      Volume: 4 Pages: 344-352

    • DOI

      10.1002/emmm.201200214

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 認知症と臨床検査 認知症の病態2012

    • Author(s)
      瓦林毅, 東海林幹夫
    • Journal Title

      臨床検査

      Volume: 56 Pages: 22-30

  • [Journal Article] Alzheimer病とリバスチグミン2012

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      神経内科

      Volume: 76 Pages: 133-140

  • [Journal Article] Factors responsible for neurofibrillary tangles and neuronal cell losses in tauopathy2011

    • Author(s)
      Wakasaya Y, Kawarabayashi T, Watanabe M, Yamamoto-Watanabe Y, Takamura A, Kurata T, Murakami T, Abe K, Yamada K, Wakabayashi K, Sasaki A, Westaway D, St.George-Hyslop P, Matsubara E, Shoji M
    • Journal Title

      J Neurosci Res

      Volume: 89 Pages: 576-584

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Biomarkers of the dementia2011

    • Author(s)
      Shoji M
    • Journal Title

      Int J Alzheimers Dis

  • [Journal Article] 神経疾患治療の進歩2010年認知症の治療の進歩2011

    • Author(s)
      瓦林毅, 東海林幹夫
    • Journal Title

      神経治療学

      Volume: 28 Pages: 347-350

  • [Journal Article] アルツハイマー病の免疫療法2011

    • Author(s)
      瓦林毅, 東海林幹夫
    • Journal Title

      Mebio

      Volume: 28(5) Pages: 114-126

  • [Journal Article] Dissociation of Ass from lipoprotein in cerebrospinal fluid from Alzheimer's disease accelerates Ass42 assembly2011

    • Author(s)
      Takamura A, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Morishima-Kawashima M, Saito Y, Murayama S, Ihara Y, Abe K, Shoji M, Michikawa M, Matsubara E
    • Journal Title

      J Neurosci Res

      Volume: 89 Pages: 815-821

    • DOI

      10.1002/jnr.22615

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Extracellular and intraneuronal HMW-AbetaOs represent a molecular basis of memory loss in Alzheimer's disease model mouse2011

    • Author(s)
      Takamura A, Okamoto Y, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Mouri A, Nabeshima T, Sun H, Abe K, Urisu T, Yamamoto N, Shoji M, Yanagisawa K, Michikawa M, Matsubara E
    • Journal Title

      Mol Neurodegener

      Volume: 6 Pages: 20

    • DOI

      10.1186/1750-1326-6-20

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Interferon β-1b皮下注射針の違い.による検討 27ゲージ針と30ゲージ針の比較2011

    • Author(s)
      鈴木千恵子, 冨山誠彦, 瓦林毅, 馬場正之, 東海林幹夫
    • Journal Title

      神経内科

      Volume: 74 Pages: 509-511

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 脳アミロイドアンギオパチーと認知機能2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      神経内科

      Volume: 74 Pages: 479-484

  • [Journal Article] アルツハイマー病の薬物治療2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      日本薬剤師会雑誌

      Volume: 63 Pages: 1179-1183

  • [Journal Article] アルツハイマー病臨床診断基準2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      最新医学

      Volume: 66 Pages: 2095-2106

  • [Journal Article] 進歩した認知症の診療,認知症の治療薬2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      臨床と研究

      Volume: 88 Pages: 691-696

  • [Journal Article] アルツハイマー病:治療における新たな展開2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      老年期認知症研究会誌

      Volume: 18 Pages: 39-41

  • [Journal Article] 認知症,診断治療の実際,アルツハイマー病と軽度認知障害2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      綜合臨床

      Volume: 60 Pages: 1837-1844

  • [Journal Article] 認知症治療の最前線, 2.新しい認知症治療薬2)ガランタミン2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      老年医学

      Volume: 49 Pages: 771-775

  • [Journal Article] アルツハイマー病 症候と検査所見のポイント2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience

      Volume: 29 Pages: 293-296

  • [Journal Article] Preclinical ADとバイオマーカー2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      Cognition and Dementia

      Volume: 10 Pages: 33-40

  • [Journal Article] アルツハイマー病治療薬の副作用対策-消化器症状および多剤併用療法における注意点2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Journal Title

      Cognition and Dementia

      Volume: 10 Pages: 59-62

  • [Presentation] Lipid raftsにおけるAss oligomerによるtau蓄積の促進2011

    • Author(s)
      瓦林毅, 若佐谷保仁, 仲田崇, 高村歩美, 中畑直子, 松原悦朗, 東海林幹夫
    • Organizer
      第30回 日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20111111-20111112
  • [Presentation] アルツハイマー病患者の脳脊髄液中ではAss重合化が亢進している2011

    • Author(s)
      高村歩美, 仲田崇, 若佐谷保仁, 瓦林毅, 東海林幹夫, 松原悦朗
    • Organizer
      第30回 日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20111111-20111112
  • [Presentation] ものわすれ外来における脳脊髄液バイオマーカー測定の有用性について2011

    • Author(s)
      瓦林毅,松原悦朗,東海林幹夫
    • Organizer
      第53回老年医学会学術集会
    • Place of Presentation
      新宿
    • Year and Date
      20110615-17
  • [Presentation] アルツハイマー病と軽度認知障害の発症予測スクリーニングマーカーの検証2011

    • Author(s)
      松原悦朗,高村歩美,若佐谷保仁,瓦林毅,東海林幹夫
    • Organizer
      第52回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20110518-20
  • [Presentation] アルツハイマー病:新しい薬物療法の進歩2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Organizer
      第29回 日本神経治療学会
    • Place of Presentation
      福井
    • Year and Date
      2011-11-18
  • [Presentation] 認知症診療の最前線2011

    • Author(s)
      瓦林毅
    • Organizer
      第22回老年医学会東北地方会
    • Place of Presentation
      弘前
    • Year and Date
      2011-10-29
  • [Presentation] 脳脊髄液tau上昇を認めたprogressive non-fluent aphasiaの一例2011

    • Author(s)
      瓦林毅, 若佐谷保仁、中畑直子、仲田崇, 松原悦朗、東海林幹夫
    • Organizer
      第22回老年医学会東北地方会
    • Place of Presentation
      弘前
    • Year and Date
      2011-10-29
  • [Presentation] Alzheimer病モデルマウスTg2576における脳amyloid angiopathyの検討2011

    • Author(s)
      仲田崇, 瓦林毅, 若佐谷保仁、松原悦朗、東海林幹夫
    • Organizer
      第22回老年医学会東北地方会
    • Place of Presentation
      弘前
    • Year and Date
      2011-10-29
  • [Presentation] 認知症:診断と薬物療法の進歩2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Organizer
      第20回日本意識障害学会
    • Place of Presentation
      弘前
    • Year and Date
      2011-09-03
  • [Presentation] Alzheimer病モデルマウスTg2576における脳amyloid angiopathyの検討2011

    • Author(s)
      仲田崇, 瓦林毅, 若佐谷保仁、松原悦朗、東海林幹夫
    • Organizer
      Vas-Cog Japan
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-08-20
  • [Presentation] レミニールのエビデンスとその可能性2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Organizer
      Vas-Cog Japan
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-08-20
  • [Presentation] Ass oligomerはlipid raftsでtau蓄積を促進する2011

    • Author(s)
      瓦林毅, 若佐谷保仁, 松原悦朗, 東海林幹夫
    • Organizer
      第52回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011-05-19
  • [Presentation] DNA microarray解析による神経原線維変化の形成および神経細胞死に関与する因子の解析2011

    • Author(s)
      若佐谷保仁, 瓦林毅, 中畑直子, 高村歩美, 松原悦朗, 東海林幹夫
    • Organizer
      第52回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011-05-19
  • [Presentation] 神経内科医のリクルートに繋げる未来への提言Expert/Neurologist~臨床2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Organizer
      第52回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011-05-19
  • [Book] よくわかって役に立つ認知症のすべて 改訂第3版2011

    • Author(s)
      瓦林毅, 東海林幹夫
    • Total Pages
      14
    • Publisher
      永井書店
  • [Book] 認知症学(上)-その解明と治療の最新知見-2011

    • Author(s)
      瓦林毅
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      日本臨床社
  • [Book] 認知症学(上)-その解明と治療の最新知見-2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      日本臨床社
  • [Book] 認知症学(下)-その解明と治療の最新知見-2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      日本臨床社
  • [Book] 別冊 医学のあゆみ,認知症-研究・臨床の最先端2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      医師薬出版株式会社
  • [Book] 今日の治療指針2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Total Pages
      3
    • Publisher
      医学書院
  • [Book] 神経内科学テキスト 改訂第3版2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Total Pages
      19
    • Publisher
      南江堂
  • [Book] アミロイドーシス診療のすべて ガイドライン完全解説2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Total Pages
      23
    • Publisher
      医歯薬出版株式会社
  • [Book] 別冊NHKきょうの健康「認知症」2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Total Pages
      13
    • Publisher
      NHK出版
  • [Book] 卒中を知る-「アタリ」を予防するために-2011

    • Author(s)
      東海林幹夫
    • Total Pages
      16
    • Publisher
      弘前大学出版会
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~neurology/study02.html

URL: 

Published: 2013-06-26  

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