2011 Fiscal Year Annual Research Report
神経変性疾患のリピドラフト病因蛋白オリゴマーを標的にした治療法の開発
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21591069
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
瓦林 毅 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90186156)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東海林 幹夫 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60171021)
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| Keywords | リピドラフト / アミロイドss蛋白 / オリゴマー / NMDA受容体 / タウ / トランスジェニックマウス / アルツハイマー病 / 信号伝達系 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病(AD)におけるAB蓄積によるtauopathy誘発と神経細胞障害の機序を解明するために,ADモデル動物であるAB産生マウスTg2576とtau産生マウスTgTauP301Lを掛け合わせたdouble transgenic mouse(doubleTg)を用いてAB蓄積が神経細胞障害を起こす機序の検討を行った.8-23月齢のdouble Tg(n=21),TgTauP301L(n=20)で半脳はparaform固定して免疫組織を行い,半脳は不連続蔗糖勾配を作成し,lipid rafts分画を含む各分画を採取し,westen blottingで解析した.昨年度は20月齢の高齢double Tgで脳へのリン酸化tauの蓄積促進と,脳分画の中ではlipid rafts分画へのリン酸化tauおよびtauリン酸化酵素GSK3B蓄積亢進を認めた.本年度の検討では,double Tgの脳リン酸化tau蓄積は樹状突起に始まり,蛍光免疫ではリン酸化tau蓄積とlipid raftsマーカーのflotillinは共存することを示した.脳lipid rafts分画にはAB oligomerの蓄積を認め,それと共にグルタミン酸のNMDA受容体に関わるFynの著明な増加を認めた.NMDA受容体のsubunitのNR2A,NR2Bは増加し,リン酸化NMDA受容体2B(pTyr1472)の増加も認めた,AMPA受容体のsubunitであるGluR2の増加も認められた.ADではリン酸化tauが樹状突起に蓄積することが知られている.最近,tauはFynを樹状突起に運ぶ足場蛋白として働き,FynはNMDA受容体をリン酸化してグルタミン酸シグナルを増強することが示されている.また,Fynはtauのリン酸化酵素でもある.我々の検討からAB amyloidosisによって誘発されたtauopathyはlipid raftsに存在する信号伝達系のNMDA受容体やAMPA受容体に作用してグルタミン酸神経毒性を介したシナプス障害と神経細胞の減少を引き起こす可能性が考えられた.Lipid raftsはsecondary tauopathyによる神経細胞障害部位と考えられ,lipid rafts標的療法は神経毒性を阻止するための有効な治療法になりうると考えられた.
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Research Products
(47 results)
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[Journal Article] Cognitive and affective impairments of a novel SCA/MND crossroad mutation Asidan2012
Author(s)
Abe K, Ikeda Y, Kurata T, Ohta Y, Manabe Y, Okamoto M, Takamatsu K, Ohta, T, Takao Y, Shiro Y, Shoji M, Kamiya T, Kobayashi H, Koizumi A
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Journal Title
Eur J Neurol
Volume: (Epub ahead of print)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Altered Y-secretase activity in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease2012
Author(s)
Kakuda N, Shoji M, Arai H, Furukawa K, Ikeuchi T, Akazawa K, Takami M, Hatsuta H, Murayama s, Hashimoto Y, Miyajima M, Arai H, Nagashima Y Yamaguchi H, Kuwano R, Nagaike K, Ihara Y ; the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
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Journal Title
Eur J Neurol
Volume: 4
Pages: 344-352
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Factors responsible for neurofibrillary tangles and neuronal cell losses in tauopathy2011
Author(s)
Wakasaya Y, Kawarabayashi T, Watanabe M, Yamamoto-Watanabe Y, Takamura A, Kurata T, Murakami T, Abe K, Yamada K, Wakabayashi K, Sasaki A, Westaway D, St.George-Hyslop P, Matsubara E, Shoji M
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Journal Title
J Neurosci Res
Volume: 89
Pages: 576-584
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dissociation of Ass from lipoprotein in cerebrospinal fluid from Alzheimer's disease accelerates Ass42 assembly2011
Author(s)
Takamura A, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Morishima-Kawashima M, Saito Y, Murayama S, Ihara Y, Abe K, Shoji M, Michikawa M, Matsubara E
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Journal Title
J Neurosci Res
Volume: 89
Pages: 815-821
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Extracellular and intraneuronal HMW-AbetaOs represent a molecular basis of memory loss in Alzheimer's disease model mouse2011
Author(s)
Takamura A, Okamoto Y, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Mouri A, Nabeshima T, Sun H, Abe K, Urisu T, Yamamoto N, Shoji M, Yanagisawa K, Michikawa M, Matsubara E
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Journal Title
Mol Neurodegener
Volume: 6
Pages: 20
DOI
Peer Reviewed
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