MuSK抗体重症筋無力症の疾患動物モデルの開発と基盤研究による原因解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591102
• Research Institution: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• Principal Investigator: 重本 和宏 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40284400)
• Keywords: 重症筋無力症 / MuSK / 神経筋接合部 / 疾患モデル

Research Abstract

(1)MuSK抗体MG患者の病態に則した動物疾患モデルの発症メカニズム
(1)補体欠損マウス含む9種類の系統に、精製したMuSK蛋白を免疫して、抗MuSK抗体によって発症する動物モデルを作成することに成功した。(2)補体欠損マウスは、MuSK蛋白の2回目の免疫後に全てのマウスが、筋力低下と筋萎縮を発症し、重篤な症状を示すだけでなくだけでなく、神経筋シナプスの形態異常を示した。発症したマウスは座骨神経を3Hzで刺激して得られた筋電図で、患者と同じ漸減反応を示した。ガラス管微小電極法でシナプス膜電位を測定すると、シナプス小胞からのアセチルコリン放出、およびその分解速度が顕著に減少していた。また、シナプスの神経終末縮小、筋側のシナプス襞の顕著な減少、アセチルコリン受容体の減少が電子顕微鏡、光学顕微鏡で観察された。(3)ひらめ筋、顔筋、足底筋、前頸骨筋、横隔膜の全ての筋で萎縮が観察され、筋の線維タイプ変換を伴うことがわかった(The Am J of Pathol,2012)。(4)筋の組織化学染色からはミトコンドリアの異常は検出されなかった。(5)自己抗体がMusKのシグナル蛋白Dok7の分解を増強し発症原因と関連することを発表した(J Neuroimmunol.2012a)。
(2)MuSK抗体MGの病因解明.自己抗体が産生されるメカニズムを解析するために、MuSKノックアウトマウスを作成した。産生メカニズムについて今後も検討が必要である。
(3)臨床への橋渡し研究のための基盤整備
(1)ジアミノピリジンがシナプスからのアセチルコリン放出を増強して疾患モデルに対して有効であること発表した(J Neuroimmunol.2012b)。

Research Products

• [Journal Article] Antibodies against muscle-specific kinase impair both presynaptic and postsynaptic functions in a murine model of myasthenia gravis (2012)
  • Author(s): Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Hotta, H., Desaki, J., Kishi, M., Konishi, T., Nishino, Y., Miyazawa, A., Maruyama, N., and Shigemoto, K
  • Journal Title: The American journal of pathology Volume: 180 Pages: 798-810
  • DOI: DOI:10.1016/j.ajpath.2011.10.031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Divalent and monovalent autoantibodies cause dysfunction of MuSK by distinct mechanisms in a rabbit model of myasthenia gravis (2012)
  • Author(s): Mori, S., Yamada, S., Kubo, S., Chen, J., Matsuda, S., Shudou, M., Maruyama, N., and Shigemoto, K
  • Journal Title: Journal of neuroimmunology Volume: 244 Pages: 1-7
  • DOI: doi:10.1016/j.jneuroim.2011.12.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 3,4-diaminopyridme improves neuromuscular transmission in a MuSK an tibodies-induced mouse model of myasthenia gravis (2012)
  • Author(s): Mori S., Kishi M, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki, T, Konishi T, Maruyama N, Shigemoto K
  • Journal Title: Journal of Neuroimmunology Volume: 245 Pages: 75-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.02.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Galectin-7 as a marker of cholesteatoma residue and its detection during surgery by an immunofluorescent method--a preliminary study (2012)
  • Author(s): Takagi, D., Hato, N., Okada, M., Hakuba, N., Gyo, K., Shigemoto, K., Toda, T., Ogasawara, M., Kameda, K.
  • Journal Title: Otology & Neurotology Volume: 33 Pages: 396-9
  • DOI: 10.1097/MAO.0b013e3182488021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment and characterization of hepatocytes from an Immortomouse/SMP30/GNL knockout mouse hybrid lacking vitamin C to study vitamin C transport (2011)
  • Author(s): Amano A, Handa S, Aigaki T, Shigemoto K, Maruyama N, Ishigami A
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 150 Pages: 671-8
  • DOI: 10.1093/jb/mvr109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] シナプスを介したサルコペニアの発症メカニズムとバイオマーカー (2011)
  • Author(s): 重本和宏, 森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • Journal Title: 日本老年医学会雑誌 Volume: 48 Pages: 42-3
• [Journal Article] サルコペニアの発症機構 (2011)
  • Author(s): 重本和宏, 森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • Journal Title: 日本老年医学会雑誌 Volume: 75 Pages: 584-8
• [Presentation] A new synchronized model of myasthenia gravis caused by anti-MuSK antibodies (2012)
  • Author(s): Shigemoto, K
  • Organizer: International Conference on Nervous System Autoimmunity
  • Place of Presentation: Bangalore, India
  • Year and Date: 20120127-30
• [Presentation] Distinct mechanisms between divalent and monovalent MuSK antibodies involved with dysfunction of MuSK leading to myasthenia gravis (2011)
  • Author(s): Mori S, Kubo S, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 2011-11-15
• [Presentation] サルコペニアのメカニズム解明に向けて (2011)
  • Author(s): 重本和宏
  • Organizer: 第33回日本基礎老化学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学
  • Year and Date: 2011-10-08
• [Presentation] MuSKとDok-7の相互作用は神経筋シナプスの維持に重要である (2011)
  • Author(s): 森秀一,重本和宏
  • Organizer: 第66回日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] Distinct mechanisms between divalent and monovalent MuSK antibodies involved with dysfunction of MuSK leading to myasthenia gravis (2011)
  • Author(s): Mori S, Kubo S, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • Organizer: 第34回日本神経科学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Book] 運動神経細胞とサルコペニア (2011)
  • Author(s): 重本和宏, 森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 新興医学出版社
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/j_research/DA33.html