2010 Fiscal Year Annual Research Report
視床下部ペプチドによるうつの制御機構の破綻がインスリン抵抗性を惹起する機序の解明
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21591125
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
恒枝 宏史 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (20332661)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹岡 利安 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (00272906)
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| Keywords | オレキシン / うつ / インスリン抵抗性 / 糖尿病 / 糖代謝 / 視床下部 / 肝臓 / 加齢 |
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| Research Abstract |
本邦では今日、生活習慣や社会構造の急速な変化に伴い、2型糖尿病やうつの罹患率が増加している。しかも疫学調査において、これらの疾患の発症に関連性が認められている。うつ病患者の脳脊髄液中では、エネルギー代謝に関わる視床下部ペプチドのオレキシンAの濃度が低下しているので、うつがオレキシンの作用不全を介してインスリン抵抗性の増大を誘発する可能性が考えられる。そこで本年度は、まず、グルコース恒常性の維持機構における視床下部オレキシン作用の生理的意義を明らかにするため、マウスの脳室内に比較的低濃度のオレキシンAを投与し、肝糖新生の変化を解析した。その結果、オレキシンAが血清インスリン濃度の変化を伴うことなく、空腹時血糖を有意に低下させることを明らかにした。また、オレキシンA投与により肝臓の糖新生律速酵素PEPCKおよびG6Paseの発現が減少し、その減少効果はアトロピンの前処置で消失したことから、オレキシンは迷走神経を介して糖新生を抑制することが示された。さらにオレキシン欠損マウスでは、加齢に伴い、視床下部、肝臓、骨格筋の順にインスリンシグナルが障害されることを見出した。一方、社会性敗北ストレスを10日間負荷したマウスでは、長期間(4週間)にわたりうつ状態が持続し、かつインスリン感受性が低下することを実証した。さらにオレキシン神経の賦活化を目的としてカロリー摂取制限を行った結果、本モデルマウスのうつ様行動の減少を認めた。したがって、オレキシンは脳・肝連関を介して糖新生を制御するとともに精神機能の維持にも寄与すると考えられ、うつとインスリン抵抗性の共役因子である可能性が示唆された。
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